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.2019年4月；234(4):4608-4616.
doi:10.1002/jcp.27245。 Epub 2018年9月14日。

手术创伤诱导的CCL18促进调节性T细胞募集和结肠癌进展

孙志荣 1, 杜春春 1, 徐平波 1 2, 苗长虹 1 2
附属公司

手术创伤诱导的CCL18促进调节性T细胞募集和结肠癌进展

孙志荣等。 J细胞生理学. 2019年4月.

摘要

背景：手术应激有助于结肠癌的生长和转移。然而，外科创伤促进结肠癌进展的确切机制尚不清楚。

方法：为了揭示手术诱导结肠癌进展的机制，用CT26细胞建立了同基因移植瘤模型，并研究了剖腹手术对肿瘤进展的影响。特别是，评估了几种趋化因子的表达，并分析了它们在术后招募CD4+CD25+调节性T细胞（Tregs）中的作用。

结果：开腹手术后，荷瘤小鼠肿瘤组织和外周血中Tregs数量显著增加。剖腹手术后，肿瘤组织和荷瘤小鼠腹腔中C-C基序趋化因子配体18（CCL18）的表达显著上调，并且与Tregs的募集呈正相关。与对照组相比，CCL18敲除在功能上显著降低肿瘤生长和血管生成。通过对Tregs的分析，我们发现剖腹术后肿瘤组织、腹腔和外周血中的Tregs比例上调，但CCL18基因敲除后这种增强被阻断。在结肠癌患者中，较高的Tregs比例与更高的临床TNM分期和较短的生存期呈正相关。此外，血清CCL18水平与临床样本中Treg比例呈正相关。

结论：手术创伤通过增加CCL18的表达促进结肠癌的进展，从而促进Treg的募集，从而导致免疫抑制环境。

关键词：C-C基序趋化因子配体18（CCL18）；结肠癌；外科的；tregs和免疫抑制环境。

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数字

图1
图1
剖腹术促进体内肿瘤生长和血管生成。（a） 将CT26细胞皮下注射到BALB/c中，并在细胞注射后4天进行剖腹手术。肿瘤体积根据公式长度计算 × 宽度2 × 0.5，近似于椭圆实体的体积*第页 < 0.05. （b） 对来自对照或手术动物的CT26肿瘤样本进行CD31染色，并在免疫组织化学（IHC）后定量血管数量*第页 < 0.05[彩色图片可在wileyonlinelibrary.com]
图2
图2
剖腹手术导致肿瘤组织和外周血中Treg数量增加。（a） 在显微镜下观察剖腹组和对照组的FOXP3和CD4双重染色。（b） 剖腹手术组和对照组肿瘤组织Foxp3 mRNA水平的qPCR分析。（c） 在第14天处死假对照组和手术组小鼠，用PBS冲洗肿瘤组织。收集灌洗液，并通过流式细胞仪分析测定灌洗液中的Tregs。（d） 定量分析不同组小鼠外周血中Tregs的百分比。FOXP3：叉头箱P3；mRNA：信使RNA；qPCR：定量实时聚合酶链反应[彩色图片可在wileyonlinelibrary.com]
图3
图3
剖腹手术导致CCL18表达增加。（a） qPCR分析假对照组或剖腹手术组肿瘤组织中CXCL1、CCL2、CCL18、CCL22和CCL28 mRNA水平。CCL18 mRNA水平在第7天和第14天显著上调，而其他趋化因子未受影响。n个 = 5. *第页 < 0.05. （b） 第7天假对照组或剖腹手术组肿瘤组织中CCL18蛋白的IHC分析。（c） 腹腔CCL18蛋白表达的ELISA分析*第页 < 0.05与对照组相比。（d） Foxp3百分比与CCL18的相对表达呈正相关。对 2 = 0.1098,第页 = 0.035. CCL18:C‐C基序趋化因子配体18；ELISA：酶联免疫吸附试验；Foxp3：叉头箱P3；IHC：免疫组织化学[彩色图片可在wileyonlinelibrary.com]
图4
图4
CCL18促进Tregs的招募。（a） qPCR分析对照组、剖腹组和剖腹+Lv/shCCL18组Foxp3 mRNA水平。n个 = 7.（b）流式细胞术分析对照组、剖腹组和剖腹+Lv/shCCL18组外周血中的Tregs水平。n个 = 7.在没有或存在CCL18（c）或CCL18抗体（d）的情况下，使用跨阱迁移试验检查从正常小鼠分离的Tregs的迁移行为。细胞迁移的数量被量化*第页 < 0.05. CCL18:C‐C基序趋化因子配体18；Foxp3：叉头箱P3；mRNA：信使RNA；qPCR：定量实时聚合酶链式反应
图5
图5
CCL18敲低抑制肿瘤生长和血管生成。（a） 将CT26细胞和Lv/shCCL18处理的CT26细胞皮下注射到BALB/c中，并在细胞注射后4天进行剖腹手术。在指定时间测量不同组的肿瘤体积*第页 < 0.05. （b） 对来自对照或手术动物的CT26肿瘤样本进行CD31染色，并通过追踪CD31+血管计算血管密度*第页 < 0.05
图6
图6
Treg百分比与临床总生存率相关。（a） 结肠癌患者的总生存率与Tregs百分比呈负相关。（b） 分析结肠癌患者的全血中是否存在Tregs。结果显示循环Tregs百分比与肿瘤分期有显著相关性*第页 < 0.05. （c） Tregs百分比与CCL18的相对表达呈正相关。对 2 = 0.3527,第页 < 0.01; CCL18:C‐C基序趋化因子配体18[彩色图片可在wileyonlinelibrary.com]
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