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.2018年12月:120:21-33。
doi:10.1016/j.nbd.2018.08.018。 Epub 2018年8月30日。

G2019S LRRK2突变促进老龄小鼠α-突触核蛋白神经病理学

附属公司

G2019S LRRK2突变促进老龄小鼠α-突触核蛋白神经病理学

Salvatore Novello公司等。 神经生物学疾病. 2018年12月.

摘要

α-突触核蛋白的纤维化有助于帕金森病(PD)的发展,因此调节这一过程可以对疾病的发生/发展产生深远影响。在这里,研究了富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)的p.G2019S突变对α-突触核蛋白病理学的影响,该突变最常见于家族性和散发性PD。G2019S敲除小鼠和野生型对照注射过表达人突变体p.A53Tα-突触核蛋白(AAV2/9-hα-syn)的重组腺相关病毒载体血清型2/9(AAV2/9)。对照组动物注射携带绿色荧光蛋白的AAV2/9。评估运动行为、转基因表达、α-syn和pSer129α-syn-负荷、黑质多巴胺神经元数量和纹状体多巴胺能终末密度。为了研究衰老的影响,分别在注射病毒后20周和12周对3个月龄和12个月龄的小鼠进行实验。在年轻和老年小鼠中,hα-syn过度表达可导致进行性运动障碍、黑质多巴胺能神经元和纹状体终末的丢失以及pSer129α-syn-蛋白酶K抗性聚集物的出现。尽管在3个月大的小鼠中未观察到基因型差异,但与年龄匹配的野生型对照组相比,12个月大G2019S敲除小鼠的黑质多巴胺能神经元变性程度更高(分别为-55%和-39%)。在12个月大的G2019S敲除小鼠中,pSer129α-syn聚集体的负载量始终是正常小鼠的两倍。我们得出结论,G2019S LRRK2促进α-同核蛋白病和黑质多巴胺能神经元变性,年龄是这种影响的主要决定因素。

关键词:G2019S敲除小鼠;LRRK2;小胶质细胞;帕金森病;iba-1;α-突触核蛋白。

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