Distinct 3D Structural Patterns of Lamin A/C Expression in Hodgkin and Reed-Sternberg Cells

doi:10.3390/cancers10090286

.2018年8月24日；10(9):286.

doi:10.3390/cancers10090286。

霍奇金和Reed-Sternberg细胞中层粘连蛋白A/C表达的不同三维结构模式

附属公司

¹加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。fabio.contu89@gmail.com。
²意大利卡利亚里大学生物与遗传学系生物医学系，邮编：09042。fabio.contu89@gmail.com。
^三加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。Aline.RangelPozzo@umanitoba.ca。
⁴加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。umtrokaj@myumanitoba.ca。
⁵加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。lando.wark@gmail.com。
⁶加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。Ludger.Klewes@umanitoba.ca。
⁷加拿大QC H3G 2M1蒙特利尔麦吉尔大学犹太综合医院医学部血液科和病理科。nathalie.johnson@mcgill.ca。
⁸加拿大QC H3G 2M1蒙特利尔麦吉尔大学犹太综合医院医学部血液科和病理科。tina.haliotis@mcgill.ca。
⁹加拿大温尼伯马尼托巴大学病理学系，MB R3E 0W2。John.Gartner@umanitoba.ca。
¹⁰以色列拉马特甘巴伊兰大学物理系和纳米技术研究所，邮编：5290002。Yuval.Garini@biu.ac.il。
¹¹意大利卡利亚里大学生物与遗传学系生物医学系，邮编：09042。vanni@unica.it。
¹²加拿大QC H3G 2M1蒙特利尔麦吉尔大学犹太综合医院医学部血液科和病理科。hans.knecht@mcgill.ca。
¹³加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。sabine.mai@umanitoba.ca。

PMID： 30149530
预防性维修识别码： PMC6162537型
内政部： 10.3390/癌症10090286

Hodgkin和Reed-Sternberg细胞Lamin A/C表达的独特三维结构模式

法比奥·孔图等。癌症（巴塞尔）. 2018.

.2018年8月24日；10(9):286.

doi:10.3390/cancers10090286。

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¹加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。fabio.contu89@gmail.com。
²意大利卡利亚里大学生物与遗传学系生物医学系，邮编：09042。fabio.contu89@gmail.com。
^三加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。Aline.RangelPozzo@umanitoba.ca。
⁴加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。umtrokaj@myumanitoba.ca。
⁵加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。lando.wark@gmail.com。
⁶加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。Ludger.Klewes@umanitoba.ca。
⁷加拿大QC H3G 2M1蒙特利尔麦吉尔大学犹太综合医院医学部血液科和病理科。nathalie.johnson@mcgill.ca。
⁸加拿大QC H3G 2M1蒙特利尔麦吉尔大学犹太综合医院医学部血液科和病理科。tina.haliotis@mcgill.ca。
⁹加拿大温尼伯马尼托巴大学病理学系，MB R3E 0W2。John.Gartner@umanitoba.ca。
¹⁰以色列拉马特甘巴伊兰大学物理系和纳米技术研究所，邮编：5290002。Yuval.Garini@biu.ac.il。
¹¹意大利卡利亚里大学生物与遗传学系生物医学系，邮编：09042。vanni@unica.it。
¹²加拿大QC H3G 2M1蒙特利尔麦吉尔大学犹太综合医院医学部血液科和病理科。hans.knecht@mcgill.ca。
¹³加拿大温尼伯马尼托巴癌症护理大学肿瘤与血液学研究所细胞生物学。sabine.mai@umanitoba.ca。

PMID： 30149530
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摘要

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种由单核霍奇金细胞（H）和双到多核Reed-Sternberg细胞（RS）组成的B细胞淋巴瘤。先前的研究表明，H和RS细胞表达层粘连蛋白A/C，这是核基质层粘连蛋白的一种成分。由于没有关于层粘连蛋白A/C在H和RS细胞中的三维（3D）表达模式的信息，我们使用3D荧光显微镜分析了层粘连蛋白在这些细胞中的三维空间组织。来自cHL衍生细胞系的H细胞和RS细胞的层粘连蛋白A/C染色呈阳性，而外周血淋巴细胞（PBL）的层粘着蛋白A/C蛋白未被检测到或很弱，尽管它的存在会随着淋巴细胞被脂多糖（LPS）激活而短暂增加。最重要的是，在H和RS细胞中，在活化淋巴细胞中发现的规则的均匀和球形层粘连A/C模式不存在。相反，在H和RS细胞中，层粘连染色显示内部层粘连A/C结构，将细胞核分为两个或多个较小的隔室。对治疗前cHL患者样本的分析复制了cHL细胞系中确定的层粘连模式。我们的结论是，对层粘连蛋白A/C的研究可能是了解cHL核重构的有用工具。

关键词：三维成像；霍奇金淋巴瘤；层压板A/C图案；淋巴细胞；Reed-Sternberg细胞；核架构。

PubMed免责声明

利益冲突声明

N.A.J.担任顾问，并获得了西雅图遗传学公司、百时美施贵宝和默克公司的酬金。S.M.是3D Signatures Inc.临床和科学咨询委员会的董事和主席。香港是3D Siignatures Inc临床和科学顾问委员会的成员。其他作者声明没有利益冲突。

数字

图1
霍奇金淋巴瘤（HDLM-2）细胞中的层粘连蛋白A/C染色示例。(A类)4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）染色细胞核的二维（2D）图像（灰度）；(B类)抗层粘连A/C抗体免疫染色二维图像（绿色）；(C类)二维合并图像显示表达层粘连A/C的单核H（空箭头）和双到多核RS细胞（实心箭头）。

图2
健康供体外周血（PB）静止淋巴细胞和LPS活化淋巴细胞的Lamin A/C免疫染色。(A类)DAPI染色细胞核的二维图像（灰度）；(B类)抗层粘连A/C抗体免疫染色二维图像（绿色）；(C类)2D合并图像显示，与静止细胞（空箭头）相比，激活的淋巴细胞具有更高的荧光强度层粘连a/C信号（实心箭头）。休息时的完整3D重建(D类)和激活的(E类)淋巴细胞。

图3
HDLM-2 H和RS细胞核三维重建中的层蛋白A/C模式。(A类–E类)H细胞根据内部层粘连结构如何划分层粘连A/C的3D结构进行排列：(A类)模式0的特征是与LPS活化淋巴细胞的规则模式相似的3D模式，但显示层粘连a/C的局部积聚；(B类)A型，特点是椎板层A/C三维分布不规则，存在因椎板内部结构短而引起的内陷；(C类)B型，特征是单个长的内部层粘连a/C 3D结构，将细胞核分为2个不同的隔室；(D）C型，以三维多个内部层片结构为特征，将细胞核分为3个不同的隔室；(E类)模式D，其特征在于细胞核三维分裂为4个不同的隔室。(F类–**H（H）**)根据细胞核数量的RS细胞模式：(F类)，双核RS细胞；(**G公司**)四核RS细胞；(**H（H）**)多核RS细胞。

图4
cHL患者原发性霍奇金淋巴瘤石蜡包埋治疗前淋巴结组织中层粘连蛋白A/C表达的示例。(A类)DAPI染色细胞核的二维图像（灰度）；(B类)抗层粘连A/C抗体免疫染色二维图像（红色）；(C类)二维合并图像显示H（空箭头）和RS（实心箭头）细胞对层粘连A/C阳性染色。患者源性单核霍奇金（H）的三维重建(D类)，和双核（RS）细胞(E类)，呈现相同的不规则层粘连A/C 3D结构模式，以内部层粘连结构和蛋白质聚集点为特征，类似于HL衍生细胞系中的结构。

图5
HDLM-2中层粘连A/C的siRNA沉默。在不同浓度（12.5 nM、25 nM和50 nM）的siRNA Lamin-A/C转染24 h后，Western Blot检测Lamin A/C的表达(A类)，48小时(B类)，72小时(C类)和96小时(D类). 使用siRNA Scramble作为阴性对照，使用亲环素B作为负载对照。siRNA的折叠减少与阴性对照（每个浓度的置乱）有关，置乱与未转染对照（对照）有关。这些实验使用来自不同传代的细胞进行三次。

图6
额外时间点对HDLM-2中层粘连A/C siRNA沉默的研究。siRNA层粘连蛋白A/C转染96 h、120 h和144 h（50 nM）后，用Western Blot检测层粘连蛋白质A/C的表达。siRNA Scramble用作阴性对照，亲环素B用作负载对照。siRNA的折叠减少与阴性对照（每个浓度的置乱）有关，置乱与未转染对照（对照）有关。这些实验使用不同传代的细胞进行三次。

图7
siRNA层粘连A/C细胞和Scramble细胞的粒度分析：(A类)加扰H小区的SIM图像；(B类)siRNA H细胞的SIM图像；(C类)三个独立实验中Hoechst（33258）染色的30 H细胞细胞核SIM图像中DNA结构的大小分布和DNA-free空间的结构测量；(D类)加扰RS小区的SIM图像；(E类)siRNA RS细胞的SIM图像；(F类)DNA结构尺寸分布的测量（H:第页= 0.26; 遥感：第页<0.001）和DNA自由空间的结构（H:第页= 0.37; 遥感：第页<0.001）在Hoechst（33258）的SIM图像中，对来自三个独立实验的30个RS细胞的细胞核进行染色。采用双侧双样本Kolmogorov–Smirnov检验确定统计显著性。

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