MAP17 predicts sensitivity to platinum-based therapy, EGFR inhibitors and the proteasome inhibitor bortezomib in lung adenocarcinoma

doi:10.1186/s13046-018-0871-7

.2018年8月17日；37(1):195.

doi:10.1186/s13046-018-0871-7。

MAP17预测肺腺癌对铂类药物、EGFR抑制剂和蛋白酶体抑制剂硼替佐米的敏感性

附属机构

¹H12O-CNIO肺癌临床研究部，i+12O研究所和CNIO，西班牙马德里。
²西班牙马德里CIBER de Cáncer，ISCIII。
^三现任地址：美国纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心分子药理学项目。
⁴塞维利亚生物医学研究所（IBIS）（HUVR，CSIC，Virgen del Rocio医院大学，塞维利亚大学，Avda.Manuel Siurot s/n，41013），西班牙塞维利亚。
⁵西班牙塞维利亚塞维利亚大学植物生物化学和分子生物学系。
⁶西班牙马德里十月医生大学医院肿瘤内科。
⁷西班牙马德里Complutense大学。
⁸西班牙马德里CIBER de Cáncer，ISCIII。acarnero-ibis@us.es。
⁹塞维利亚生物医学研究所（IBIS）（HUVR，CSIC，Virgen del Rocio医院大学，塞维利亚大学，Avda.Manuel Siurot s/n，41013），西班牙塞维利亚。acarnero-ibis@us.es。

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内政部： 10.1186/s13046-018-0871-7

MAP17预测肺腺癌对铂类药物、EGFR抑制剂和蛋白酶体抑制剂硼替佐米的敏感性

艾琳·费雷尔等。实验临床癌症研究杂志. 2018.

.2018年8月17日；37(1):195.

doi:10.1186/s13046-018-0871-7。

附属机构

¹H12O-CNIO肺癌临床研究部，i+12O研究所和CNIO，西班牙马德里。
²西班牙马德里CIBER de Cáncer，ISCIII。
^三现任地址：美国纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心分子药理学项目。
⁴塞维利亚生物医学研究所（IBIS）（HUVR，CSIC，Virgen del Rocio医院大学，塞维利亚大学，Avda.Manuel Siurot s/n，41013），西班牙塞维利亚。
⁵西班牙塞维利亚塞维利亚大学植物生物化学和分子生物学系。
⁶西班牙马德里十月医生大学医院肿瘤内科。
⁷西班牙马德里Complutense大学。
⁸西班牙马德里CIBER de Cáncer，ISCIII。acarnero-ibis@us.es。
⁹塞维利亚生物医学研究所（IBIS）（HUVR，CSIC，Virgen del Rocio医院大学，塞维利亚大学，Avda.Manuel Siurot s/n，41013），西班牙塞维利亚。acarnero-ibis@us.es。

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摘要

背景：肺癌的高发病率和高死亡率是一个主要的健康问题。因此，识别预测在用疗法疗效的生物标记物和新的有效治疗药物对提高患者生存率至关重要。MAP17（PDZK1IP1）是一种小的膜结合蛋白，其上调被报道为多种组织学来源肿瘤的共同特征。此外，MAP17与肿瘤进展相关。

方法：我们评估了MAP17在临床前模型中的表达，包括细胞系和患者来源的异种移植物（PDX），评估了其与肺腺癌不同标准护理药物以及新药敏感性的相关性。在临床水平上，我们随后将人类肿瘤中MAP17的表达与患者对这些治疗的反应相关联。

结果：我们发现MAP17的表达在肺肿瘤发生过程中被诱导，特别是在肺腺癌中，并提供了体外和体内证据，证明MAP17水平预测了目前临床应用于腺癌治疗的敏感性，包括顺铂、卡铂和EGFR抑制剂。此外，我们发现MAP17的表达可以预测蛋白酶体抑制剂在这种情况下的疗效，而FDA批准的药物硼替佐米可能是MAP17过度表达肺腺癌的一种新的治疗方法。

结论：我们的结果表明MAP17在肺肿瘤中具有潜在的预后作用，特别是在肺腺癌中，并强调了这种膜相关蛋白在铂类治疗和EGFR抑制剂疗效中的预测潜力0065。此外，我们建议硼替佐米治疗表现出高MAP17表达的肺腺癌，作为一种新的有效治疗方法。

关键词：生物标记物；肺癌；PDZK1IP1；治疗效果。

PubMed免责声明

利益冲突声明

道德批准和参与同意

所有患者都提供了书面知情同意书。该项目由10月12日（西班牙马德里）医院大学研究伦理委员会批准（CEI 16/297）。

涉及动物的程序由马德里自治区动物保护委员会批准（批准ID:PROEX 084/15）。

出版同意书

所有作者都审阅了手稿并同意发表。

竞争性利益

所有作者都声明他们没有相互竞争的利益。

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

图1
MAP17上调发生在肺肿瘤发生过程中，优先在肺腺癌中检测到。一MAP17染色的肺部肿瘤样本的代表性图像。b条来自TCGA肺癌队列的非肿瘤（正常）、腺癌（ADC）和鳞癌（SCC）样本中MAP17 mRNA的表达。**c（c）**非肿瘤和非小细胞肺癌样本中的MAP17启动子和基因甲基化（参见附加文件1：表S2）。观察到甲基化变化（log2比率）。统计显著差异（调整后第页-价值< 与对照组（非肿瘤组）相比，考虑甲基化水平。上部示意图表示启动子或基因分析探针的主要位置。以下是表达式的比较值

图2
非小细胞肺癌MAP17表达的预后分析。一基于肺癌肿瘤中MAP17表达的风险分析（左）和生存概率分析（右）[38]。红色：高风险；绿色：低风险。b条基于NCI董事挑战联盟数据库中肺癌肿瘤MAP17表达的风险（左）和生存概率（右）分析[39]。红色：高风险；绿色：低风险。**c（c）**基于肺Metabase数据库中腺癌或鳞癌肺癌肿瘤MAP17表达的生存概率分析。D）基于肺Metabase数据库中MAP17表达的肺癌肿瘤辅助放疗生存概率分析(n个 = 1053)

图3
MAP17表达预测肺腺癌对铂的敏感性。一基于MAP17表达的肺腺癌细胞系中顺铂（向上）和卡铂（向下）敏感性的相关性。b条基于MAP17表达的腺癌细胞系顺铂敏感性与GDSC数据库数据的相关性。**c（c）**MAP17过表达和MAP17沉默的肺腺癌细胞系中的顺铂（向上）和卡铂（向下）敏感性。d日肺腺癌PDX中MAP17 mRNA表达的测定。**e（电子）**MAP17差异表达的卡铂治疗腺癌PDX的肿瘤生长评估。**（f）**来自TCGA数据库（附加文件1：表S6）的接受顺铂、卡铂或两者治疗的肺腺癌患者的Kaplan-Meier总体生存曲线。患者根据MAP17表达水平分为两组，低于或高于表达的第75百分位

图4
MAP17表达预测肺腺癌对厄洛替尼的敏感性。一基于MAP17 mRNA表达的肺腺癌细胞系对埃洛替尼的敏感性。b条在一个MAP17过度表达和一个MAP17-沉默的肺腺癌细胞系中Erlotinib的敏感性。**c（c）**利用GDSC数据库中的数据，基于MAP17表达分析肺腺癌细胞株对不同EGFR抑制剂的敏感性。MAP17表达的测定(d日)和EGFR激活(**e（电子）**)在肺腺癌PDX中。（F）厄洛替尼治疗的具有差异MAP17表达的腺癌PDX的肿瘤生长评估。克埃洛替尼或吉非替尼治疗腺癌患者的疗效（附加文件1：**表S3**)具有低或高MAP17 mRNA表达的肿瘤。当数值高于中位数（左）或第75百分位（右）时，表达被视为高

图5
MAP17表达预测肺腺癌对硼替佐米的敏感性。一低、中、高MAP17表达肺腺癌细胞系对硼替佐米的敏感性。b条低和高MAP17表达腺癌细胞系对硼替佐米和另一蛋白酶体抑制剂MG132的敏感性，从GDSC数据库获得。**c（c）**MAP17沉默后Calu-3肺腺癌细胞系和MAP17过度表达后H1975肺腺癌癌细胞系对硼替佐米的敏感性。d日腺癌PDX模型中MAP17 mRNA表达的评估。**e（电子）**三种经硼替佐米治疗的MAP17表达差异的腺癌PDX的肿瘤生长评估（左）和生存分析（右）。**（f）**Western印迹显示硼替佐米治疗和对照腺癌PDX模型中致癌信号传导和自噬相关通路的激活

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