Blockade of vascular endothelial growth factor receptor 2 inhibits intraplaque haemorrhage by normalization of plaque neovessels

doi:10.1111/joim.12821

.2019年1月；285(1):59-74.

doi:10.1111/joim.12821。 Epub 2018年9月7日。

阻断血管内皮生长因子受体2通过斑块新生血管正常化抑制斑块内出血

R de Vries先生^1 2, L帕尔马^1 2, H A B彼得斯^1 2, A Schepers公司¹, J F汉明¹, J W朱克马³, M J T H古曼斯⁴, L Guo先生⁵, A V Finn公司⁵, R维尔马尼⁵, C K小崎⁶, P H A Quax公司^1 2

附属公司

¹荷兰莱顿，莱顿大学医学中心外科。
²荷兰莱顿，莱顿大学医学中心，埃因霍温实验血管医学实验室。
³荷兰莱顿大学医学中心心脏病学系。
⁴荷兰莱顿大学医学中心细胞与化学生物学系。
⁵CVPath Institute Inc.，美国马里兰州盖瑟斯堡。
⁶美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆女子医院血管和血管内外科外科。

PMID： 30102798
预防性维修识别码： PMC6334526型
内政部： 10.1111/joim.12821

阻断血管内皮生长因子受体2通过斑块新生血管正常化抑制斑块内出血

R de Vries先生等。内科学杂志. 2019年1月.

.2019年1月；285(1):59-74.

doi:10.1111/joim.12821。 Epub 2018年9月7日。

作者

附属公司

¹荷兰莱顿大学医学中心外科。
²荷兰莱顿大学医学中心埃因霍温实验血管医学实验室。
³荷兰莱顿大学医学中心心脏病学系。
⁴荷兰莱顿大学医学中心细胞与化学生物学系。
⁵美国马里兰州盖瑟斯堡CVPath研究所。
⁶美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆女子医院血管和血管内外科外科。

PMID： 30102798
预防性维修识别码： PMC6334526型
内政部： 10.1111/joim.12821

摘要

背景：斑块血管生成与动脉粥样硬化病变生长、斑块不稳定性和不良临床结果相关。斑块血管生成是一个自然发生的过程，以满足血管壁对氧气和营养的不断增加的需求。然而，形成不足、未成熟的斑块新生血管会渗漏，并导致斑块内出血。

目标：阻断VEGFR2可使斑块新生血管形成的无拘束过程正常化，并诱导新生血管成熟，从而防止斑块内出血和炎症细胞流入斑块，从而提高斑块稳定性。

方法和结果：在人类颈动脉和静脉移植物动脉粥样硬化病变中，漏出的斑块新生血管和斑块内出血与VEGF/VEGFR2和血管生成素共存。使用在颈动脉接受供体腔静脉介入治疗的高胆固醇血症ApoE3*Leiden小鼠，我们证明t28动脉粥样硬化静脉移植物损伤与缺氧、Hif1α和Sdf1上调有关。局部给予VEGF导致斑块血管生成增加。与对照组相比，该模型中VEGFR2的阻断导致斑块内出血显著减少44%，红细胞外渗减少80%。体内VEGFR2阻断导致静脉移植物体积减少32%，病变更加稳定，巨噬细胞含量显著减少（30%），胶原蛋白（54%）和平滑肌细胞含量增加（123%）。血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素-2（angiopoietin-2）和连接蛋白40（Connexin 40）表达水平显著降低表明静脉移植物中斑块新生血管成熟度增加。主动脉环试验中VEGFR2阻断显示毛细血管芽周细胞覆盖率增加。

结论：通过控制新生血管成熟抑制斑块内出血有望提高斑块稳定性。

关键词：血管生成；动脉粥样硬化；斑块内出血；血管内皮生长因子；静脉移植。

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数字

图1
人类静脉移植和颈动脉病变中的新生血管渗漏。（a）人静脉移植物(n个=12）和（b）颈动脉斑块(n个=12）用Movat’s五色染色以观察大体形态。（a/b.1）光盘31‐（a.2/b.2）糖蛋白a的存在显示阳性渗漏新生血管(德国劳埃德船级社yA）‐新生血管外的阳性红细胞。（a.3-4，b.3-4）血管生成素，Ang-1和Ang-2，定位于新生血管周围以及血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体2（a.5‐6，b.5‐6）。数控，坏死核心。五十、流明C，钙化*新生血管。

图2
缺氧促进斑块血管生成。（a）缺氧诱导因子（Hif）‐1α信使核糖核酸静脉移植物随时间的调节（t0‐t7n个=3，t14n个=4，t28n个=5）在高胆固醇血症ApoE3*Leiden小鼠中。（b）高强度聚焦‐1α蛋白在静脉移植物中由各种细胞类型表达（t28）。（c）基质细胞衍生因子1（Sdf-1）信使核糖核酸随时间变化的监管。（d）第28天，可持续发展基金‐1在静脉移植物的所有层中表达。（e）维格夫信使核糖核酸随时间变化的监管。（f）血管内皮生长因子可见血管壁新生血管（箭头）（t28）。（g，h）在静脉移植物壁上可以用吡莫硝唑检测到缺氧（t28）(n个=6只小鼠）。（i）在组织学时间过程中(n个=4只小鼠/时间点），新生血管表达光盘从第14天（t14）起可以检测到31个。（j） t28时，整个血管壁都能检测到新生血管。斑块新生血管通过细胞间粘附分子1的表达而激活(ICAM公司1）（k）和血管细胞粘附分子1(VCAM公司1）（l）。光盘在t28静脉移植物病变（m）中发现163+个巨噬细胞，与新生血管（n）明显相关。光盘在静脉移植物的外膜周围区域发现3+T细胞，但在与新生血管（o，p）相关的其他区域（白色箭头）中没有发现如此多的T细胞**P（P）* < 0.05.

图3
血管周围血管内皮生长因子增加斑块血管生成。血管内皮生长因子用于pluronic凝胶(n个=7）或单独的pluronic凝胶(n个=6）局部在ApoE3*Leiden小鼠的静脉上。（a）光盘31对照组斑块新生血管染色(n个=6）和血管内皮生长因子组(n个 = 7). （b）第28天新生血管密度的量化。（c）量化血管壁面积**P（P）* < 0.05.

图4
血管生成素–斑块内出血区域的Tie2表达。（a）平滑肌细胞肌动蛋白染色(SMCA公司)、内皮细胞(光盘31）和斑块新生血管（白色虚线衬里）中的红细胞（Ly76），在没有（左面板）和（右面板）斑块内出血的病变中(IPH公司). （b）无（左面板）和有（右面板）病变中Tie2染色IPH公司（c）血管生成素（Ang）‐1（Ang‐1）的单一染色和覆盖，SMCA公司和Ly76在以下地区IPH公司（d）Ang‐2的单一染色和覆盖，SMCA公司和Ly76在以下地区IPH公司.

图5
术后斑块内出血和红细胞外渗血管内皮生长因子受体2封锁。用对照IgG抗体（10 mg/kg）治疗的高胆固醇血症ApoE3*L小鼠的静脉移植物⁻¹)n个=12和血管内皮生长因子受体2‐阻断抗体(直流101.10毫克千克⁻¹)n个=手术后28天。（a）量化显示斑块内出血的静脉移植物长度。斑块内出血病变的代表性例子。（b）红细胞外渗面积的量化和红细胞外溢病变的典型图像。（c）静脉移植物中新生血管密度的量化表示为每节（10–12节/只小鼠）新生血管的数量（d）。内腔内皮细胞覆盖率的量化表示为覆盖率%**P（P）*<0.05，L，流明。

图6
静脉移植面积和病变成分的定量测量。（a）定量测量用对照IgG抗体（10 mg kg）治疗的高胆固醇血症ApoE3*L小鼠的静脉移植物增厚和代表性静脉移植物横截面⁻¹)n个=12和血管内皮生长因子受体2‐阻断抗体(直流101.10毫克千克⁻¹)n个=手术后14天、28天（血红素-福洛辛-藏红花染色）。（b）相对胶原蛋白百分比，（c）平滑肌细胞肌动蛋白的相对百分比，（d）巨噬细胞的相对百分比**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.005.

图7
静脉移植物中的基因表达。在对照组和血管内皮生长因子受体2‐治疗小鼠的阻断抗体(n个=6/组）。（a）炎症相关基因。（b）血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体基因。（c） Tie2和血管生成素。（d）连接蛋白**P（P）* < 0.05.

图8
血管内皮生长因子受体2主动脉环实验中的阻断。三个独立实验的代表性实验，使用三只小鼠/条件和每只小鼠四个环。芽苗数量的量化（a）和SMC公司s超过光盘31⁺芽（b）。（c）对照组和直流101个治疗组**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01.

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