HIV antiretroviral therapy drugs induce premature senescence and altered physiology in HUVECs

doi:10.1016/j.mad.2018.07.008

.2018年10月：175:74-82。

doi:10.1016/j.mad.2018.07.008。 Epub 2018年7月25日。

HIV抗逆转录病毒治疗药物导致HUVEC过早衰老和生理改变

贾斯廷·科汉¹, 卢卡·达戈斯蒂诺¹, 费里特·图泽¹, 克劳迪奥·托雷斯²

附属公司

¹美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院病理学和实验医学系。
²美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院病理学和实验医学系。电子地址：cat36@drexel.edu。

PMID： 30055190
预防性维修识别码： PMC6133242型
内政部： 2016年10月10日/j.mad.2018.07.008

HIV抗逆转录病毒治疗药物导致HUVEC过早衰老和生理改变

贾斯廷·科汉等。机械老化开发. 2018年10月.

.2018年10月：175:74-82。

doi:10.1016/j.mad.2018.07.008。 Epub 2018年7月25日。

作者

贾斯廷·科汉¹, 卢卡·达戈斯蒂诺¹, 费里特·图泽¹, 克劳迪奥·托雷斯²

附属公司

¹美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院病理学和实验医学系。
²美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院病理学和实验医学系。电子地址：cat36@drexel.edu。

PMID： 30055190
预防性维修识别码： PMC6133242型
内政部： 2016年10月10日/j.mad.2018.07.008

摘要

医学的发展导致人类平均寿命显著延长。这种年龄增长在HIV病例中最为明显，在这种情况下，抗逆转录病毒治疗已将感染从终末期转变为慢性但可控制的疾病。尽管取得了这一进展，但患者仍存在被称为加速衰老表型的共病现象。一个潜在的因素是细胞衰老，这是一种衰老相关的生长停滞，它已经与其他HIV共病相关，如脂肪营养不良和骨质疏松症，以对抗逆转录病毒药物。我们之前已经证明星形胶质细胞对抗逆转录病毒药物的反应是衰老的。由于内皮细胞在调节血脑屏障（BBB）中起着关键作用，衰老可能会严重影响屏障通透性，我们研究了一种常用的HIV逆转录酶抑制剂组合对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）衰老程序的作用。我们的研究表明，HUVEC经历了与炎症、氧化应激和eNOS激活改变相关的过早衰老。处理后的细胞对星形胶质细胞具有有害的旁分泌作用，包括旁分泌衰老，这表明衰老的HUVEC可能影响位于BBB另一侧的星形胶质细胞。这些结果可能与HIV-相关的神经认知障碍（HAND）有关，这是一组神经缺陷。

关键词：星形胶质细胞衰老；HIV早衰；HIV相关神经认知障碍；HUVEC衰老；高效抗逆转录病毒治疗。

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提交人声明没有利益冲突。

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图1。 — **图1.HAART药物治疗的HUVEC中衰老标记物的表达。**
用10μg/mL的替诺福韦（TDF）和恩曲替滨（FTC）治疗HUVEC 7天。**（A）**增长曲线。**（B）**人口在一周内翻了一番。**（C）** 左侧HAART治疗1周后，20倍人脑星形胶质细胞SAβ-gal染色显示具有代表性的SAβ-ga图像。赖特，图像量化。**（D）**溶酶体质量通过与Lysotracker孵育30分钟后在流式细胞仪上进行定量来测量。**（E）** 左侧衰老标志物层粘连B1和负荷控制的代表性western blot。赖特，量化。*=p值<.05，n=3，误差条为S.D。

图2。 — **图2 HAART药物对HUVEC中HMGB2的影响。**
用10μg/mL的替诺福韦（TDF）和恩曲替滨（FTC）治疗HUVEC 7天。**（A）** 左侧HMGB2的代表性western blot和负载控制。赖特，量化。**（B）**HMGB2的40倍显微镜。白色箭头指向分泌HMGB2的卷须。**（C）**定量B，每孔至少计数200个细胞。*=p值<.05，n=3，误差条为S.D。

图3。 — **图3 HAART药物治疗的HUVEC的分泌情况。**
用10μg/mL的替诺福韦（TDF）和恩曲替滨（FTC）治疗HUVEC 7天。**（A）**衰老相关分泌表型（SASP）分析。抗逆转录病毒治疗后，HUVEC在MCBD105培养基中进行24小时培养，以产生条件培养基（CM）。通过在细胞因子膜阵列上培养CM来检测分泌情况，并将其归一化为细胞数量。值与车辆控制相关。**（B）**IL-6定量。收集CM作为A，并通过ELISA定量IL-6。**（C）**IL-8定量。收集CM作为A，并通过ELISA定量IL-8。**（D）** 左侧代表性western blot显示炎症介质p65的蛋白水平和负荷控制。赖特，量化。*=p值<.05，n=3，误差条为S.D。

图4。 — **图4 HAART药物治疗的HUVEC中氧化应激增加。**
用10μg/mL的替诺福韦（TDF）和恩曲替滨（FTC）治疗HUVEC 7天。**（A）**通过与DCFDA孵育30分钟，然后在流式细胞仪上进行定量，测量总活性氧。**（B）**通过与MitoSox孵育30分钟，然后在流式细胞仪上进行定量，测量线粒体活性氧p值<.05，n=3，误差条为S.D。

图5。 — **图5 p38MAPK抑制对HAART药物治疗的HUVEC的影响。**
用10μg/mL替诺福韦（TDF）和恩曲替滨（FTC）处理HUVECs 7天。如有指示，在添加HAART药物之前，用10μM SB 203580预处理细胞2小时。**（A）**溶酶体质量通过与Lysotracker孵育30分钟后在流式细胞仪上进行定量来测量。**（B）**通过与DCFDA孵育30分钟，然后在流式细胞仪上进行定量，测量总活性氧。**（C）**通过与MitoSox孵育30分钟，然后在流式细胞仪上进行定量，测量线粒体活性氧p值<.05，n=3，误差条为S.D。

图6。 — **图6 HAART药物治疗的HUVEC中的一氧化氮活性。**
用10μg/mL的替诺福韦（TDF）和恩曲替滨（FTC）治疗HUVEC 7天。如有指示，在收集前一分钟用100μM ATP处理细胞。**（A）**蛋白质印迹法测定p-eNOS和总eNOS的蛋白水平。**（B）**A.的量化。**（C）**通过与DAF-FM和ATP孵育30分钟，然后进行PBS洗涤和15分钟孵育，然后在流式细胞仪上进行量化，来测量细胞内一氧化氮与（−）ATP控制相比，p值<.05，#=p值<0.05，与（–）ATP TDF FTC相比，n=3，误差条为S.D。

图7。 — **图7 HUVEC条件培养基对人类星形胶质细胞的影响。**
用10μg/mL的替诺福韦（TDF）和恩曲替滨（FTC）治疗HUVEC 7天。然后将细胞在人类星形胶质细胞培养基（HAM）中培养24小时，以生成条件培养基（CM）。然后在进行指示的分析之前，在人类星形胶质细胞上培养CM 7天。**（A）**具有代表性的10倍SAβ-Gal分析图像。**（B）**A.的量化。**（C）**通过与DCFDA孵育30分钟，然后在流式细胞仪上进行定量，测量总活性氧。**（D）**通过与MitoSox孵育30分钟，然后在流式细胞仪上进行定量，测量线粒体活性氧p值<.05，n=3，误差条为S.D。

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