Programming of central and peripheral insulin resistance by low birthweight and postnatal catch-up growth in male mice

doi:10.1007/s00125-018-4694-z

.2018年10月；61（10）：2225-2234。

doi:10.1007/s00125-018-4694-z。 Epub 2018年7月24日。

低出生体重和出生后追赶生长对雄性小鼠中枢和外周胰岛素抵抗的影响

林赛·M·贝伦兹¹, 劳拉·迪尔登¹, 伊春·L·东¹, 彼得·沃索尔¹, 丹尼斯·费尔南德斯·特温¹, 苏珊·欧赞恩（Susan E Ozanne）²

附属公司

¹剑桥大学代谢研究实验室和MRC代谢疾病研究室，威康信托-MRC代谢科学研究所，地址：英国剑桥CB2 0QQ阿登布鲁克医院阿登布鲁克斯治疗中心289号信箱4层。
²剑桥大学代谢研究实验室和MRC代谢疾病研究室，威康信托-MRC代谢科学研究所，地址：英国剑桥CB2 0QQ阿登布鲁克医院阿登布鲁克斯治疗中心289号信箱4层。Seo10@cam.ac.uk。

PMID： 30043179
预防性维修识别码： PMC6133152型
内政部： 10.1007/s00125-018-4694-z

低出生体重和出生后追赶生长对雄性小鼠中枢和外周胰岛素抵抗的影响

林赛·M·贝伦兹等人。糖尿病学. 2018年10月.

.2018年10月；61(10):2225-2234.

doi:10.1007/s00125-018-4694-z。 Epub 2018年7月24日。

作者

林赛·M·贝伦兹¹, 劳拉·迪尔登¹, 伊春·L·东¹, 彼得·沃索尔¹, 丹尼斯·费尔南德斯·特温¹, 苏珊·欧赞恩（Susan E Ozanne）²

附属公司

¹剑桥大学代谢研究实验室和MRC代谢疾病研究室，威康信托-MRC代谢科学研究所，地址：英国剑桥CB2 0QQ阿登布鲁克医院阿登布鲁克斯治疗中心289号信箱4层。
²剑桥大学代谢研究实验室和MRC代谢疾病研究室，威康信托-MRC代谢科学研究所，地址：英国剑桥CB2 0QQ阿登布鲁克医院阿登布鲁克斯治疗中心289号信箱4层。Seo10@cam.ac.uk。

PMID： 30043179
预防性维修识别码： PMC6133152型
内政部： 10.1007/s00125-018-4694-z

摘要

目标：宫内生长受限（IUGR）伴随出生后生长加快与肥胖和2型糖尿病风险增加相关。我们的目的是确定接受宫内节育器后出生后追赶生长的小鼠的中枢和外周胰岛素敏感性，并研究支撑其生理学的潜在分子机制。

方法：我们使用C57BL/6J小鼠母体饮食诱导的IUGR（母体饮食，8%蛋白质）模型，然后交叉培养至正常营养大坝（母体膳食，20%蛋白质），并控制产仔数，以加速产后追赶生长。我们进行了侧脑室内胰岛素注射和高胰岛素血症-血糖钳夹研究，以检查这种早期营养操作对中枢和外周胰岛素抵抗的影响。此外，我们还进行了定量实时PCR和western blotting检测下丘脑离散区域中关键胰岛素样成分的表达。

结果：胎儿宫内发育迟缓（IUGR）继而出生后生长加快，导致糖耐量受损和外周胰岛素抵抗。此外，这些“康复”的动物对中枢胰岛素给药的厌食作用具有抵抗力。这种中枢胰岛素抵抗与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）p110β亚单位的蛋白水平降低和下丘脑弓状核（ARC）IRS-1的丝氨酸磷酸化增加有关。编码蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B；Ptpn1）的基因在下丘脑的这一区域也特异性增加。

结论/解释：接受宫内发育迟缓（IUGR）和追赶生长的小鼠成年后表现出外周和中枢胰岛素抵抗。再生后代显示ARC中胰岛素信号通路成分的表达/磷酸化发生变化。这些缺陷可能有助于抵抗中枢胰岛素的厌食作用，以及这些动物的葡萄糖稳态受损。

关键词：追赶增长；发展规划；糖尿病；下丘脑；宫内发育迟缓；胰岛素抵抗。

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作者声明，与这份手稿相关的兴趣不存在二元性。

数字

图1
控制和恢复后代的出生后生长轨迹(一)出生后第3、7、14和21天记录的体重。对 < 0.001用于母亲饮食的总体影响和时间的总体影响，双向方差分析。(b条)焊后体重。(**c（c）**)通过TDNMR测量的12周龄后代的脂肪质量（圆形）和瘦质量（方形），表示为总体重的百分比。(d日)12周龄后代的附睾脂肪垫重量，以总体重的百分比表示。(**e（电子）**)4至10周龄婴儿的累积食物摄入量。(**（f）**)12周龄后代的EE超过24小时。(克)12周龄后代的RER。实线/白色符号，控制；虚线/黑色符号，恢复。在(一)，控制n个 = 30，恢复n个 = 26; 英寸(b条–克)，控制n个 = 11、疗养n个 = 8.英寸(一), **对 < 0.01***对 < 0.001，事后测试，恢复与对照；英寸(**c（c）**,d日,**（f）**,克), *对 < 0.05,t吨测试。恢复，恢复

图2
对照组和疗养组后代的葡萄糖和胰岛素敏感性(一)在12周龄的后代中注射GTT（1 g/kg i.p.葡萄糖注射液）。对 < 0.001表示母亲饮食和对 < 时间总效应0.01，双向方差分析。(b条)GTT的AUC。(**c（c）**)12周大的后代在高胰岛素-正血糖钳夹期间的血糖水平。由时间0处的垂直虚线表示的胰岛素团。(d日)在12周大的后代中进行高胰岛素-正血糖钳夹研究时的GIR。胰岛素丸由时间0的垂直虚线表示。对 < 0.01表示母亲饮食和对 < 时间总效应0.001，双向方差分析。(**e（电子）**)高胰岛素稳态时的GIR。实线/白色圆圈，控制；虚线/黑色圆圈，恢复。在(一,b条)，控制n个 = 11、疗养n个 = 6; 英寸(**c（c）**–**e（电子）**)，控制n个 = 9、疗养n个 = 8.英寸(一), *对 < 0.05，事后测试，恢复与对照；英寸(b条,**e（电子）**), *对 < 0.05,t吨测试

图3
ICV胰岛素给药对对照组和疗养后代食物摄入量的影响(一)植入ICV插管前12小时测量对照组（白圈）和恢复组（黑圈）子代的手术前食物摄入量。(**b–c类**)在基线条件下（白色条）或对照后代侧脑室注射胰岛素（0.4μU；黑色条）后，在进食后2、4、12和20 h测量累积食物摄入量(b条)和养育好的后代(**c（c）**). 控制n个 = 7; 恢复健康的n个 = 5） *对 < 0.05, **对 < 0.01,t吨测试与基线

图4
对照组和疗养组后代ARC、PVH和VMH中胰岛素结合蛋白相关基因的表达。编码胰岛素受体的胰岛素结合蛋白基因的表达(*Insr），*IRS1系统(*Irs1），*IRS2系统*（Irs2），*PI3K催化亚基*（Pik3cb），*PI3K调节亚单位*（P85α）*和PTP1B(*Ptpn1）*在中(一)ARC、(b条)PVH和(**c（c）**)12周龄对照组（白条）和恢复组（黑条）后代的VMH。mRNA水平正常化为家政基因斯达，表示为相对于控件。控制n个 = 7; 恢复健康的n个 = 8. **对 < 0.01,t吨测试与控制

图5
对照组和疗养组后代ARC中关键胰岛素分泌蛋白的水平。胰岛素信号通路蛋白的表达(一)胰岛素受体（IRβ）(b条)磷酸化IRS1（Ser307）和(**c（c）**)12周龄对照组（白圈）和恢复组（黑圈）子代ARC中PI3K的p110β催化亚基（相对蛋白水平归一化为全蛋白载量[根据Ponceau染色评估]，表示为对照组的百分比）。(d日)IRβ、p-IRS1和p110β及负荷对照的Western blot图像。控制n个 = 6; 恢复健康的n个 = 6. **对 < 0.01,t吨测试

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