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.2018年10月；42(4):1998-2008.
doi:10.3892/ijmm.2018.3762。 Epub 2018年7月6日。

BMS‑345541抑制哮喘小鼠气道炎症和上皮-间质转化

朱晓华 1, 李秋根 2, 胡国柱 三, 王军（Jun Wang） 2, 胡清华 4, 刘志强 5, 吴刚 1, 应忠 1
附属公司

BMS‑345541抑制哮喘小鼠气道炎症和上皮-间质转化

朱晓华等。 国际分子医学杂志. 2018年10月.

摘要

本研究旨在探讨核因子‑κB激酶复合物β亚单位（IKKβ）抑制剂BMS‑345541对卵清蛋白（OVA）暴露哮喘小鼠模型气道炎症、气道重塑和上皮-间充质转化（EMT）的可能作用和调节机制。通过OVA致敏和激发产生哮喘小鼠模型。BMS‑345541/二甲基亚砜（DMSO）在整个OVA激发过程中分两个治疗组口服乳制品。最后一次激发后24小时，检查气道高反应性（AHR）和气道炎症，并采集血清、支气管肺泡灌洗液（BALF）和肺样本。对肺组织进行染色并评估其病理变化。检查BALF中炎症细胞的总数和分类。采用酶联免疫吸附试验测定血清和BALF中转化生长因子β1（TGFβ1）的水平。通过免疫组织化学染色、逆转录定量聚合酶链反应分析和western blot分析检测EMT调节因子E‑cadherin和vimentin的差异表达。结果表明，OVA成功诱导了过敏性哮喘。哮喘小鼠有AHR、气道炎症、气道重塑、TGFβ1高表达和EMT证据。BMS‑345541治疗后，病理生理学症状得到显著抑制，包括肺嗜酸性粒细胞浸润增加、粘液高分泌和AHR。BMS‑345541治疗显著降低TGFβ1水平。此外，BMS‑345541显著下调了vimentin的表达，增加了E‑cadherin的表达。这些数据表明，哮喘炎症诱导的TGFβ1分泌增加可导致EMT，而IKKβ抑制剂BMS-345541可能通过预防OVA哮喘模型中的EMT而改变气道重塑。因此，需要研究IKKβ抑制剂作为潜在的哮喘治疗方法。

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数字

图1
图1
OVA诱导哮喘模型的实验设计。小鼠通过腹腔注射10µ在第0天、第7天和第14天，将g OVA在氢氧化铝中以0.5 ml的总体积乳化，然后每天连续七次挑战OVA气雾剂30分钟。在每日OVA雾化挑战之前，BMS-345541或DMSO治疗组分别给予BMS-3455041或DMMO。对照组小鼠用PBS进行致敏和刺激。最后一次激发24小时后处死小鼠。收集BALF样本，解剖肺部进行分析。OVA，卵清蛋白；支气管肺泡灌洗液；PBS，磷酸盐缓冲盐水；二甲基亚砜。
图2
图2
BMS-345541抑制OVA致敏小鼠的气道过度活跃。数据表示为平均值±标准偏差（每组n=8）。#OVA组与对照组相比P<0.001；*OVA+BMS-345541组与OVA组相比，P<0.01和**P<0.001。RL，肺阻力；OVA，卵清蛋白；二甲基亚砜。
图3
图3
BMS-345541可减轻OVA诱导的哮喘小鼠的气道炎症、气道杯状细胞增生和粘液生成。（A）对照组、（B）OVA、（C）OVA+DMSO和（D）OVA+BMS-345541的苏木精和伊红染色。（E）对照、（F）OVA、（G）OVA+DMSO和（H）OVA+BMS-345541的周期酸Schiff染色。原始放大倍数，×200。OVA，卵清蛋白；二甲基亚砜。
图4
图4
BMS-345541抑制哮喘小鼠模型BALF中的炎症细胞积聚。在OVA+BMS-345541组中，BALF中的细胞计数和嗜酸性粒细胞百分比降低。数据表示为平均值±标准偏差（每组n=8）。#P<0.05和##OVA组与对照组比较P<0.01；*P<0.05和**OVA+BMS-345541组与OVA组比较，P<0.01。OVA，卵清蛋白；支气管肺泡灌洗液；二甲基亚砜。
图5
图5
BMS-345541可减轻哮喘小鼠模型的气道重塑。使用Image Pro Plus 6.0图像分析软件测量上皮厚度。获得了平均测量值。数据表示为平均值±标准偏差（每组n=8）。#OVA组与对照组相比P<0.001；*与OVA组相比，OVA+BMS-345541组P<0.001。OVA，卵清蛋白；二甲基亚砜。
图6
图6
酶联免疫吸附试验分析，BMS-345541可降低哮喘小鼠模型血清和BALF中TGFβ1的水平。数值表示为平均值±标准偏差（每组n=8）。#OVA组与对照组比较P<0.01；*P<0.05和**与OVA组相比，OVA+BMS-345541组P<0.01。OVA，卵清蛋白；支气管肺泡灌洗液；转化生长因子β1；二甲基亚砜。
图7
图7
BMS-345541抑制哮喘患者的上皮-间质转化。（A）对照组、（B）OVA组、（C）OVA+DMSO组和（D）OVA+BMS-345541组E-cadherin的免疫组织化学图像（放大倍数，×400）；（E） E-cadherin阴性对照：（F）对照组、（G）OVA、（H）OVA+DMSO、（I）OVA+BMS-345541的波形蛋白图像；（J） 波形蛋白阴性对照。所有组的肺组织切片均显示染色。OVA，卵清蛋白；二甲基亚砜。
图8
图8
在免疫组织化学切片中使用图像分析系统检测平均IOD。与OVA诱导的哮喘小鼠的值相比，BMS-345541-治疗组的E-钙粘蛋白表达IOD增加，而波形蛋白表达IOD降低。数值表示为平均值±标准偏差（每组n=8）。#OVA组与对照组比较P<0.01；*与OVA组相比，OVA+BMS-345541组P<0.05。IOD，集成光密度；OVA，卵清蛋白；二甲基亚砜。
图9
图9
BMS-345541抑制哮喘患者的上皮-间质转化。通过（A）逆转录定量聚合酶链反应分析测定小鼠肺组织中E-cadherin和vimentin的mRNA水平。（B） 蛋白质水平通过（C）E-cadherin和（D）vimentin的western blot分析测定。数据表示为平均值±标准偏差（每组n=8）。#P<0.01和##OVA组与对照组相比P<0.001；*P＜0.05**与OVA组相比，OVA+BMS-345541组P<0.01。OVA，卵清蛋白；二甲基亚砜。
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