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.2018年9月：18:138-157。
doi:10.1016/j.redox.2018.07.004。 Epub 2018年7月7日。

褪黑素通过抑制FOXO1介导的自噬保护小鼠颗粒细胞免受氧化损伤：抗氧化依赖机制的含义

沈铭 1, 严操 2, 易江 三, 魏英辉 4, 刘洪林 5
附属公司

褪黑素通过抑制FOXO1介导的自噬保护小鼠颗粒细胞免受氧化损伤：抗氧化依赖机制的含义

沈铭等。 氧化还原生物. 2018年9月.

摘要

氧化应激被描述为卵泡闭锁期间颗粒细胞死亡的主要驱动因素。越来越多的证据表明褪黑素在保护GC免受氧化损伤方面的潜在作用，但其潜在机制仍不明确。在这里，我们首先提出，通过一些新的调节物抑制自噬有助于褪黑激素介导的GC在氧化应激条件下存活。褪黑素给药后，氧化诱导的GCs活性丧失显著降低，这与体内外氧化刺激后的自噬信号减弱有关。与褪黑素治疗相比，抑制自噬对氧化应激期间GC死亡的预防作用相似，但褪黑素对自噬抑制剂预处理的GC没有提供额外的保护。值得注意的是，我们发现褪黑素对自噬死亡的直接调控与其抗氧化/自由基清除能力无关。进一步的研究发现FOXO1是褪黑激素的关键下游效应器，可促进GC从氧化应激诱导的自噬中存活。具体而言，通过褪黑素磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT轴抑制FOXO1不仅提高了GC对氧化应激的抵抗力，而且还消除了从基因表达到自噬空泡形成的自噬反应。此外，SIRT1信号的激活对于褪黑素介导的FOXO1脱乙酰化及其与ATG蛋白的相互作用，以及抑制氧化应激的GC的自噬死亡都是必需的。这些发现揭示了褪黑素通过抑制FOXO1防御GC氧化损伤的全新机制，FOXOl可能是无排卵障碍的潜在治疗靶点。

关键词：抗氧化依赖性；自噬死亡；FOXO1；颗粒细胞；褪黑素；氧化损伤。

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数字

fx1型
图形摘要
图1
图1
MT对自噬的抑制作用可减少小鼠毛囊GC的氧化损伤。小鼠腹腔注射褪黑激素（15 mg/kg）或0.5%乙醇盐水，每天8:00一次 早上7天。从第3天到第7天，小鼠再次腹腔注射3-NP（50 mg/kg）或0.5%乙醇盐水（8:00） 每天下午。收集卵巢24个 最后注射后h。用抗MAP1LC3B（A）和抗SQSTM1（B）免疫组化方法检测卵巢切片中GC的表达。酒吧，100 微米。O、 卵母细胞；GC，颗粒细胞；B、 基底膜；T、 卵泡膜细胞。红色轮廓区域在下部面板中被放大。（C） 对从接受指定治疗的小鼠卵巢GC中采集的MAP1LC3B和SQSTM1进行免疫印迹分析。（D–F）MAP1LC3B总表达、MAP1LC3-II积累和SQSTM1降解的量化。TUBA1A作为装载的控制装置。数据表示平均值± 瑞典；n个 = 3、**P<0.01; NS，不显著，P > 0.05. （G） 使用CCK-8分析评估从指定给药的小鼠中检索到的卵巢GC的活性。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 每组3人**P（P）<0.01; NS，不显著，P > 0.05（有关此图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）。
图2
图2
褪黑素抑制H2O（运行）2-在培养的GC中诱导自噬。（A） 收到的GC 24 褪黑激素h（10 μM）处理后在PBS中冲洗，并与200 μM小时2O（运行）2对于2 h.用吖啶橙染色法检测酸性囊泡细胞器（AVO，红色）。酒吧，10 微米。（B） 通过计算每个细胞的AVO数量来量化自噬空泡的形成。实验重复三次，并随机选择每张盖玻片的三个区域进行计数。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 每组3人**P（P）<0.01. （C） 培养或不培养10个GC 24μM褪黑激素 然后在PBS中清洗h，并用h处理2O（运行）2对于0–2 h.通过western blotting检测胃癌组织中MAP1LC3B和SQSTM1的表达。（D–F）通过密度分析量化MAP1LC3B-II的积累、MAP1LC3-I向MAP1LC2B-II的转化以及SQSTM1的降解。TUBA1A用作装载控制。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3. * *P（P）<0.01; NS，不显著，P > 0.05. （G） GFP-MAP1LC3B质粒转染24小时的GCs 再培养24小时 有无10时为h 2前μM褪黑激素 h（共h个）2O（运行）2(200 μM）培养。为了抑制自溶体的形成，胃蛋白酶抑制素A（10 μg/ml）和E64（10 μg/ml）添加1 h之前的h2O（运行）2(200 μM）暴露。酒吧，10 微米。（H） 通过量化每个细胞的GFP-MAP1LC3B点来评估自噬体的形成。实验重复三次，并随机选择每张盖玻片的三个区域进行计数。数据表示平均值 ± 第E节；n个 = 每组3人*P（P）<0.05，**P<0.01; N、 不显著，P > 0.05. 体育、胃蛋白酶抑制素A和E64。（一） 用10预处理的GC 24μM褪黑激素 然后在PBS中冲洗h，并暴露于200 微米高2O（运行）2对于2 h.为了阻断自噬流，胃蛋白酶抑制素A（10 μg/ml）和E64（10 μg/ml）添加1 h之前的h2O（运行）2暴露。Western blotting显示MAP1LC3B和TUBA1A的表达水平。（J） MAP1LC3B-II积聚免疫印迹信号的量化。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.*P（P）<0.05，**P<0.01; N、 不显著，P > 0.05. （K） GC在含有10 24μM褪黑激素 h、 使用PBS清洗，与200 微米高2O（运行）2对于0–2 h、 然后进行处理，以使用CCK-8分析测定细胞活力。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.*P（P）<0.05，**P<0.01; NS，不显著，P > 0.05.
图3
图3
褪黑素优先抑制自噬死亡，以防止氧化应激诱导的GC损伤。（A） 有24名学生的GCs 褪黑激素h（10 μM）处理在PBS中漂洗，然后暴露于H2O（运行）2(200 μM）用于2 h.自噬抑制剂3-MA（10 mM）或凋亡抑制剂Z-VAD-FMK（50 μM）添加1 h之前的h2O（运行）2孵化。使用CCK-8分析测定细胞活力。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 每组3人*P（P）<0.05（**P<0.01）与0时的车辆组 h.#表示P<0.05（##代表P<0.01）与H2O（运行）2-只有经过处理的细胞代表P > 0.05与H2O（运行）2-仅治疗细胞。N、 不显著，P > 0.05. δ表示P<0.05（δδ表示P<0.01）与Z-VAD-FMK处理的细胞相比。（B和C）原代培养的GC保持为未经处理的对照或转染贝肯1小干扰RNA，附件7siRNA或48的加扰控制siRNA h.使用western blotting评估BECN1和ATG7的蛋白质水平。TUBA1A用作装载控制。（D和E）GC转染贝肯1小干扰RNA，附件7siRNA或24的加扰控制siRNA h培养在含有10 μM褪黑激素再补充24小时 2之前的h 第h页，共h页2O（运行）2(200 μM）培养。然后收集细胞裂解物进行western印迹分析。通过密度计分析对MAP1LC3B-II的积累和SQSTM1的降解进行定量。TUBA1A用作装载控制。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 每组3人**P（P）<0.01; N、 不显著，P > 0.05. （F） 细胞活力通过GCs中的CCK-8分析测定，采用如上所述的指示处理。**代表P<与“非siRNA”条件相比为0.01。#代表P > 0.05与“非siRNA”条件相比代表P > 与H相比0.052O（运行）2+褪黑激素状态。
图4
图4
褪黑素通过氧化刺激降低GC中ROS的产生。（A） 用或不用10预处理的GC 24μM褪黑激素 然后使用PBS冲洗h，并在有或无h的情况下培养2O（运行）2(200 μM）。2 h后，通过测定铁的还原转化率来评估总抗氧化能力（T-AOC）3+-TPTZ到Fe2+-TPTZ公司。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.**代表P<与对照组相比为0.01。#代表P<与H相比0.052O（运行）2-仅治疗细胞。（B） 使用如上所述的指示处理检测GC中的ROS生成。酒吧，20 微米。（C） 细胞内ROS水平的定量。用ImageJ 1.42q软件计算每个GC中的光密度。实验重复三次，并随机选择每份盖玻片的三个区域进行计数。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.*P<0.05，**P<0.01; NS，不显著，P > 0.05.
图5
图5
褪黑素对H的抑制作用2O（运行）2-触发的自噬GC死亡独立于ROS的消除。（A） 在含有10 24μM褪黑激素 然后在PBS中冲洗h，并暴露于2 h（共h个）2O（运行）2(200 μM）培养。添加褪黑素下游抗氧化剂（AOI）抑制剂1 h之前的h2O（运行）2治疗。总抗氧化能力（T-AOC）的测定如材料和方法一节所述。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.*P（P）<0.05，**P<0.01; NS，不显著，P > 0.05. （B） GC接受H2O（运行）2上述褪黑激素和/或AOI处理后的暴露。用二氯荧光素荧光（绿色）检测ROS水平，用DAPI（蓝色）复染细胞核。酒吧，20 微米。（C） 使用ImageJ软件量化细胞内ROS的光密度。**代表P<与对照组相比0.01；#代表P<0.05; N、 不重要。（D） GCs中MAP1LC3B和SQSTM1的免疫印迹检测接受上述指示的治疗。（E和F）MAP1LC3B-II积累和SQSTM1降解的定量。TUBA1A用作装载控制。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 每组3人。**代表P<与对照组相比为0.01。##代表P<与H相比为0.012O（运行）2-仅治疗细胞。N、 不重要。（G） 用H处理原代培养的GC2O（运行）2不同浓度，如2所示 收集h进行MAP1LC3B和SQSTM1的免疫印迹分析。（H和I）通过密度分析量化MAP1LC3B-II和SQSTM1的表达。**代表P<与对照组比较0.01；NS，不显著。（J） 用或不用褪黑激素预处理的GC（10 μM）用于24 然后在PBS中冲洗h，并用h培养2O（运行）2不同浓度。2 h后，在激光共聚焦扫描显微镜下观察GCs中ROS的形成。酒吧，20 微米。（K） 通过计算每个GC中的绿色荧光光密度来定量ROS水平。实验重复三次，并随机选择每份盖玻片的三个区域进行计数。数据表示平均值± 瑞典；n个 = 3.**代表P<与对照组比较0.01；NS，不显著。（五十） 与10一起培养的GC 24μM褪黑激素 然后在PBS中冲洗h，并暴露于2 h（共h个）2O（运行）2(200 μM）培养。为了抑制褪黑素诱导的下游抗氧化成分的激活，用AOI 1处理细胞 h之前的h2O（运行）2暴露。如上所述检查细胞活力**P（P）<0.01; NS，不显著，P > 0.05之间。
图6
图6
褪黑素对FOXO1依赖性自噬的抑制可减轻GC的氧化损伤。（A） 原代培养的GCs转染福克斯1siRNA或48的加扰控制siRNA h.通过western blotting检测FOXO1的表达。（B） 转染有福克斯1siRNA或干扰对照siRNA与10 24μM褪黑激素 h、 在PBS中清洗，然后进行2次 h（共h个）2O（运行）2暴露（200 μM）。采用qRT-PCR方法检测胃癌自噬相关（Atg）基因的mRNA水平。表达数据标准化为Actb公司显著性标记为**P<0.01 vs.SC siRNA组##P（P）<0.01相对于SC siRNA+H2O（运行）2组。N、 不显著，P > 0.05. SC siRNA，加扰对照siRNA。（C）采用上述指示处理对GC中MAP1LC3B和SQSTM1进行免疫印迹分析。（D和E）通过密度分析量化MAP1LC3B-II积累和SQSTM1降解。TUBA1A用作装载控制。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.**代表P<0.01与对照组；##代表P<0.01 vs·H2O（运行）2组。NS，不显著，P > 0.05. （F） 转染有福克斯1siRNA或24的加扰控制siRNA 再培养24小时 有无10时为h 2前μM褪黑激素 第h页，共h页2O（运行）2(200 μM）培养。然后收集细胞，对自噬结构进行TEM成像。酒吧，1 微米。放大后的图像（下图）显示了更清晰的自噬空泡（红色箭头）。（G） GC中每个细胞段的自噬液泡数。条形图为平均值 ± 10个细胞切片结果的S.E**P（P）<0.01; NS，不显著，P > 0.05. （H） CCK-8法检测细胞活性。GC按上述方式处理。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 每组3人。**代表P<0.01 vs.加扰siRNA-only处理细胞；##代表P<0.01与H2O（运行）2组。NS，不显著，P > 0.05. （一） 转染有福克斯1siRNA或24的加扰控制siRNA h暴露于不同浓度的褪黑激素（0、5、10、20 μM）。24 h后，在PBS中清洗细胞并用h培养2O（运行）2(200 μM）用于另一个2 h.表达福克斯1通过qRT-PCR测定。相对表达水平标准化为Actb公司.数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.**代表P<0.01与。福克斯1siRNA组；#代表P<0.01 vs.SC siRNA组。SC siRNA，加扰控制siRNA（要解释此图例中的颜色参考，请参阅本文的网络版。）。
图7
图7
褪黑素抵消H2O（运行）2-通过PI3K-AKT途径诱导自噬GC死亡。（A） 用10培养后 24μM褪黑激素 h、 GCs在PBS中清洗，然后进行h2O（运行）2(200 μM）孵育1或2 h.通过western blotting测定磷酸化AKT（p-AKT）和总AKT的表达。（B–D）使用密度分析定量总AKT、p-AKT的相对表达以及p-AKT与总AKT的比值。TUBA1A用作装载控制。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.**代表P<与对照组相比为0.01。#代表P > 与对照组相比，0.05。（E） 生长在含有10 24μM褪黑激素 h在PBS中清洗，然后用200 微米高2O（运行）2对于2 h.对于PI3K活性的抑制，LY294002（20 μM）添加1 h之前的h2O（运行）2治疗。Western blotting检测p-AKT和总AKT的蛋白水平。（F和G）定量p-AKT表达和p-AKT与总AKT的比率**P（P）<0.01; NS，不显著，P > 0.05. （H） 用或不用10预处理的GC 24μM褪黑激素 然后在PBS中冲洗h，并在有或无200 微米高2O（运行）2对于2 h.qRT-PCR检测GCs中自噬相关（Atg）基因的mRNA水平。表达数据标准化为Actb公司数据代表平均值 ± 瑞典；n个 = 每组3人。*代表P<0.05（**表示P<0.01）与对照组相比代表P > 与H相比0.052O（运行）2-仅治疗细胞。#代表P<0.05（##代表P<0.01）与H相比2O（运行）2-仅治疗细胞。δ表示P<0.05（δδ代表P<0.01）与褪黑素+H相比2O（运行）2组。（一） 采用上述指示的治疗方法对GC中的MAP1LC3B、SQSTM1、AKT和p-AKT进行免疫印迹分析。（J和K）MAP1LC3B-II积累和SQSTM1降解的量化。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3、**P<0.01; NS，不显著，P > 0.05. （五十） 用TEM成像技术对GCs自噬结构进行上述治疗。棒材，1 微米。放大后的图像（下图）显示了更清晰的自噬空泡（红色箭头）。（M） GC中每个细胞段的自噬液泡数。条形图为平均值 ± 10个细胞切片结果的S.E**P（P）<0.01; NS，不显著，P > 0.05. （N） 通过CCK-8分析测定接受指定处理的GC中的细胞活力。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3、**P<0.01; NS，不显著，P > 0.05（有关此图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）。
图8
图8
通过melatonin-PI3K-AKT轴抑制FOXO1转录活性保护GC免受H的影响2O（运行）2-诱导自噬PCD。（A） 转染有福克斯1siRNA或加扰对照siRNA 24 在含有不同浓度褪黑激素（0、5、10、20）的培养基中培养h μM）。24 h后，用PBS冲洗细胞，并暴露于h2O（运行）2(200 μM）再孵育2 h.通过western blotting测定磷酸化FOXO1的表达。（B） 通过密度分析定量FOXO1的磷酸化水平。TUBA1A用作装载控制。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.**代表P<0.01与。福克斯1siRNA组；#代表P<0.01 vs.SC siRNA组。SC siRNA，加扰对照siRNA。（C）用或不加10预处理的GC μM褪黑素24小时 然后在PBS中冲洗h，并进行1或2次 h（共h个）2O（运行）2(200 μM）培养。对于AKT的抑制，副膦（10 μM）添加1 h之前的h2O（运行）2暴露。用抗FOXO1（绿色）检测FOXOl的亚细胞定位，用DAPI（蓝色）对细胞核进行复染。酒吧，10 微米。（D） 细胞核（绿色条）和胞浆（橙色条）中含有FOXO1的细胞百分比。实验重复三次，并随机选择每张盖玻片的三个区域进行计数。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.*P（P）<0.05，**P<0.01. （E） A标记的FOXO1（WT）T24A、S253D、S316A（ADA）或空对照质粒（BP）分别转染到GC中。24 h后，细胞在加入或不加入褪黑激素的情况下培养（10 μM）用于另一个24 h.通过免疫荧光显微镜观察FOXO1（绿色）的亚细胞定位。细胞核用DAPI（蓝色）复染。酒吧，5 微米。（F） 在指定处理下，细胞核或胞浆中含有FOXO1的细胞百分比。NPC，非质膜控制；BP，空白质粒；W、 FOXO1-WT质粒；ADA、FOXO1T24A、S253D、S316A质粒**代表P<与非质膜对照组比较0.01；NS，不显著，P > 0.05; ##, P（P）<0.01. （G） 转染FOXO1表达载体（FOXO1-WT，FOXO1-）的GC中Atg基因转录的qRT-PCR分析T24A、S253D、S316A和FOXO1N208A，H212R)在褪黑素存在或不存在的情况下（10 μM），如上所述。表达数据标准化为Actb公司.数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 每组3人。**代表P<与非质粒对照组相比为0.01。#代表P<0.05（##代表P<0.01）与FOXO1-WT（W）组相比。N代表P > 与FOXO1相比为0.05T24A、S253D、S316A（ADA）组。（H） 采用蛋白质印迹法测量上述所示处理的GC中Flag-FOXO1、MAP1LC3B和SQSTM1的蛋白质水平。（I和J）MAP1LC3B-II积累和SQSTM1降解的量化。TUBA1A作为装载的控制装置*P（P）<0.05（**P<0.01）与未经褪黑激素治疗的非质膜对照组相比代表P<0.01 vs.未经褪黑素治疗的FOXO1 WT转染组代表P > 0.05与FOXO1T24A、S253D、S316A（ADA）转染组未经褪黑激素治疗。δδ代表P<0.01与FOXO1N208A，H212R（DBD）转染组未经褪黑激素治疗。（K） 原代培养的GC作为未经处理的对照，或转染FOXO1-WT或FOXO1T24A、S253D、S316A24小时 h.然后再培养24个细胞 有无10时为h μM褪黑激素，并采集用于TEM成像的自噬结构。棒材，1 微米。放大后的图像（下图）显示了更清晰的自噬空泡（红色箭头）。（L） GC中每个细胞切片的自噬液泡数量。条形图为平均值 ± 10个细胞切片结果的S.E**P（P）<0.01; NS，不显著，P > 0.05. （M） 通过CCK-8测定转染FOXO1表达质粒的GCs中褪黑素（10 μM）处理**P（P）<0.01; N、 不显著，P > 0.05. BP，空白质粒。
图9
图9
FOXO1通过褪黑素-SIRT1信号传导去乙酰化抑制GC中FOXO1-依赖性自噬。（A） GCs与10 24μM褪黑激素 h、 在PBS中清洗，然后暴露在h中2O（运行）2孵育1或2 h.通过蛋白质印迹测定乙酰化FOXO1（Ac-FOXO1）、总FOXO1和脱乙酰酶SIRT1的蛋白质水平。（B和C）使用密度分析定量Ac-FOXO1和SIRT1的相对表达。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.**代表P<与对照组相比为0.01代表P > 与对照组相比，0.05。（D） 转染FOXO1的GCN208A，H212R24的质粒 h在含有10的培养基中生长 μM褪黑激素。24 h后，再培养2个细胞 在有或无Sirtinol（100）的情况下 μM）或SRT1720（100 μM）。然后通过western blotting检测Ac-FOXO1、FOXO1总量、MAP1LC3B和SQSTM1的表达。（E–G）FOXO1乙酰化、MAP1LC3B-II积累和SQSTM1降解的量化。TUBA1A用作装载控制。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.转染FOXO1的（H）GCN208A、H212R24的质粒 再培养24小时 有无10时为h 2前μM褪黑激素 小时的Sirtinol（100 μM）处理。然后收集细胞，对自噬结构进行TEM成像。0.8巴 微米。放大后的图像（下图）显示了更清晰的自噬空泡（红色箭头）。（一） GC中每个细胞段的自噬液泡数。条形图为平均值 ± 10个细胞切片结果的S.E**P（P）<0.01（关于本图图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）。
图10
图10
褪黑素通过拮抗H中乙酰化FOXO1和ATG7的相互作用防止自噬死亡2O（运行）2-经处理的GC。（A） 用10预处理的GC 24μM褪黑激素 然后在PBS中清洗h，并在添加h的培养基中生长2O（运行）2(200 μM）。2 h后，处理细胞裂解液与抗FOXO1共免疫沉淀，然后用抗BECN1、MTOR、SQSTM1、ATG3、ATG5、ATG7、ATG12、SIRT1和EP300进行探测。WCL，全细胞裂解物。IP，免疫沉淀。（B–D）每个IP反应的共免疫沉淀ATG7、SIRT1和EP300的量归一化为全细胞裂解物（输入）中的TUBA1A含量。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3、**P<0.01. （E–H）GC与10 24μM褪黑激素 h、 在PBS中冲洗，并暴露于200 微米高2O（运行）2对于2 h.Sirtinol（100 μM）或SRT1720（100 μM）添加1 h之前的h2O（运行）2孵化。在指定的处理后，收集细胞进行联合免疫沉淀（E–G）或CCK-8分析（H）。为了进行免疫沉淀，用抗FOXO1沉淀细胞裂解物，并用抗Ac-FOXO1或抗ATG7探针。如上所述，对免疫沉淀物中Ac-FOXO1和ATG7的蛋白质水平进行量化。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 3.**代表P<0.01与对照组。##代表P<0.01与H2O（运行）2-只有经过处理的细胞代表P<0.01 vs.褪黑激素+H2O（运行）2组。NS，不显著，P > 0.05. （一） 转染FOXO1的GCN208A，H212R24的质粒 h再培养24小时 有无10时为h 2前μM褪黑激素 小时的Sirtinol（100 μM）或SRT1720（100 μM）处理。然后提取细胞裂解物与抗FOXO1共同免疫沉淀，然后用抗Ac-FOXO1或抗ATG7进行探测。（J和K）如上所述，对免疫沉淀物中Ac-FOXO1和ATG7的数量进行量化**P（P）<0.01与非治疗对照组。##，P（P）<0.01; N、 不显著，P > 0.05. （五十） CCK-8法检测细胞活性。GC按上述方式处理。数据表示平均值 ± 瑞典；n个 = 每组3人。**代表P<与FOXO1相比为0.01N208A，H212R（DBD）组。##代表P<与FOXO1相比为0.01N208A、H212R（DBD）+褪黑素组。NS，不显著，P > 0.05.
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