Neutralizing negative epigenetic regulation by HDAC5 enhances human haematopoietic stem cell homing and engraftment

doi:10.1038/s41467-018-05178-5

.2018年7月16日；9(1):2741.

doi:10.1038/s41467-018-05178-5。

HDAC5中和表观遗传负调控增强人类造血干细胞归巢和植入

黄新新¹, Bin Guo先生¹, 刘盛（Sheng Liu）², Jun Wan先生², 哈尔·E·布罗克梅耶^三

附属公司

¹印第安纳大学医学院微生物与免疫学系，印第安纳波利斯，印第安纳州，46202，美国。
²印第安纳大学医学院医学和分子遗传学系，印第安纳波利斯，印第安纳州，46202，美国。
^三印第安纳大学医学院微生物与免疫学系，印第安纳波利斯，印第安纳州，46202，美国。hbroxmey@iupui.edu。

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HDAC5的中和负表观遗传学调节增强人类造血干细胞归巢和移植

黄新新等。国家公社. 2018.

.2018年7月16日；9(1):2741.

doi:10.1038/s41467-018-05178-5。

作者

黄新新¹, Bin Guo先生¹, 刘盛（Sheng Liu）², Jun Wan先生², 哈尔·E·布罗克梅耶^三

附属公司

¹印第安纳大学医学院微生物与免疫学系，印第安纳波利斯，印第安纳州，46202，美国。
²印第安纳大学医学院医学和分子遗传学系，印第安纳波利斯，印第安纳州，46202，美国。
^三印第安纳大学医学院微生物与免疫学系，印第安纳波利斯，印第安纳州，46202，美国。hbroxmey@iupui.edu。

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摘要

加强造血干细胞（HSC）归巢和植入在临床上至关重要，尤其是脐血（CB）造血细胞移植。在这里，我们报告了特异性HDAC5抑制高度上调人类CB HSC和祖细胞（HPC）中CXCR4的表面表达。这导致SDF-1/CXCR4介导的趋化性增强，对骨髓环境的归巢增加，SCID-再填充细胞（SRC）频率升高，NSG小鼠的长期和二次植入增强。HDAC5抑制增加细胞核中乙酰化p65水平，这对CXCR4转录很重要。抑制核因子κB（NF-κB）信号抑制HDAC5介导的CXCR4上调、增强HSC归巢和植入。此外，通过TNFα激活NF-κB信号通路也导致CXCR4表面表达显著增加、HSC归巢增强和植入。这些结果证明了HDAC5对HSC归巢和植入的一种未知的负表观遗传调控，并为促进HSC移植提供了一种新的简单翻译策略。

PubMed免责声明

利益冲突声明

Broxmeyer博士是CordUse医学科学咨询委员会的成员，这是一家总部位于佛罗里达州奥兰多的脐血银行公司。所有其他作者都声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
抑制HDAC可上调表面CXCR4的表达，并促进人类造血干细胞和祖细胞的归巢。一人CB CD34表面CXCR4的平均荧光强度（MFI）⁺处理细胞16天后的细胞含化合物（1）的h μM）。其中一种化合物BML-266因非特异性自身荧光而被排除在结果之外。b条人CB CD34表面CXCR4表达直方图⁺用载体或HDAC抑制剂M344处理的细胞。显示了来自五个独立实验的代表性直方图。**c（c）**人CB CD34表面CXCR4平均荧光强度（MFI）的定量⁺用载体或HDAC抑制剂M344处理的细胞。无表示未接受任何治疗的组。显示了从五个独立实验中汇集的数据(n个 = 5，单向方差分析***第页<0.001).d日人CB CD34表面CXCR4表达的共焦成像分析⁺用载体或M344处理的细胞。FITC（绿色）表示CXCR4表达；DAPI（蓝色）标记细胞核。显示了两个独立实验的代表性图像（插图显示了图像的放大部分）。比例尺：20 微米。电子人CB HSC（CD34）表面CXCR4平均荧光强度（MFI）的定量⁺CD38细胞⁻CD45RA⁻CD90型⁺CD49f型⁺)使用车辆或M344进行处理。无表示未接受任何治疗的组。显示了从五个独立实验中汇集的数据(n个 = 5，单向方差分析***第页<0.001).（f）人CB CD34的趋化性⁺流式细胞术定量的细胞朝向人重组SDF-1。显示了三个独立实验汇集的数据（每个点代表一个独立的趋化性，n个 = 3个CB样本，单向方差分析**第页<0.01, ***第页<0.001).克人表型HSC在CB CD34中的迁移⁺细胞朝向人重组SDF-1（50 ng/mL），通过流式细胞术定量。通过分析HSC（CD34）计算HSC的迁移百分比⁺CD38细胞⁻CD45RA⁻CD90型⁺CD49f细胞⁺)频率使用流式细胞术。显示了三个独立实验汇集的数据（每个点代表一个独立的趋化性，n个 = 3个CB样品，t吨-测试**第页<0.01).小时人CD45的百分比⁺NSG小鼠骨髓和脾脏中的细胞24 移植500000 CB CD34后h⁺用载体或M344处理过的细胞。显示了从七个独立实验中汇集的数据(n个 = 每组7只小鼠，t吨-测试**第页<0.01, ***第页<0.001). 对于所有面板，数据显示为点图（平均值 ± 扫描电镜）

图2
抑制HDAC可促进人CB HSC的长期植入。一移植后16周NSG小鼠骨髓中人类移植物的代表性流式细胞术分析。左边是未经移植的小鼠（阴性对照），中间和右边是移植了人CB CD34的小鼠⁺用车辆控制或M344处理16个细胞 h.人类植入被评估为人类CD45的百分比⁺细胞。b条人CD45的百分比⁺细胞，B细胞（CD19⁺)和髓细胞（CD33⁺)10000CB CD34移植后NSG小鼠骨髓嵌合⁺用载体或M344处理过的细胞。数据来自两个独立的实验(n个 = 车辆组10只小鼠，n个 = M344组为9，t吨-测试**第页<0.01).c（c）,d日CB CD34中人类SRC的频率⁺用车辆控制或M344处理的细胞。**c（c）**补充表1数据的泊松统计分析。n个 = 共30只小鼠。形状表示每剂量细胞中阴性小鼠的百分比。实线表示每个数据集最适合的线性模型。虚线表示95%的置信区间。d日HSC频率（方框中的行）和95%置信区间（方框）表示为1中SRC的数量 × 10⁶CD34型⁺细胞。泊松统计分析*第页<0.05.电子人CD45⁺第二受体NSG小鼠16周时骨髓中的细胞嵌合 × 10⁶来自主要受体NSG小鼠的BM细胞(n个 = 每组5只小鼠，t吨-测试*第页<0.05). 对于所有面板，数据显示为点图（平均值 ± 扫描电镜）

图3
抑制HDAC5通过上调CXCR4表面表达增强CB HSC归巢。一人CB CD34表面CXCR4平均荧光强度的折叠变化⁺用指示的shRNA转染细胞后的细胞。补充图2显示了单个shRNA的敲除效率。显示了三个独立实验汇集的数据(n个 = 3中，t吨-测试**第页<0.01).b条人CB CD34表面CXCR4表达直方图⁺用载体或HDAC5抑制剂LMK235处理的细胞。显示了五个独立实验的代表性直方图。**c（c）**人CB CD34表面CXCR4的平均荧光强度（MFI）的定量⁺用载体或HDAC5抑制剂LMK235处理的细胞。无表示未接受任何治疗的组。显示了从五个独立实验中汇集的数据(n个 = 5，单向方差分析***第页<0.001).d日人CB CD34表面CXCR4表达的共焦成像分析⁺用载体或LMK235处理的细胞。绿色表示CXCR4表达；DAPI（蓝色）标记细胞核。显示了两个独立实验的代表性图像（插图显示了图像的放大部分）。比例尺：20 微米。电子人CB CD34⁺流式细胞术定量分析细胞向人重组SDF-1的迁移。显示了三个独立实验汇集的数据（每个点代表一个独立的趋化性，n个 = 3个CB样本，单向方差分析***第页<0.001).（f）人表型HSC在CB CD34中的迁移⁺细胞朝向人重组SDF-1（50 ng/mL），通过流式细胞术定量。显示了三个独立实验汇集的数据（每个点代表一个独立的趋化性，n个 = 3个CB样品，t吨-测试**第页<0.01).克人CD45的百分比⁺NSG小鼠骨髓和脾脏中的细胞24 移植500000 CB CD34后h⁺用载体或LMK235处理过的细胞。显示了从七个独立实验中汇集的数据(n个 = 每组7只小鼠，t吨-测试**第页<0.01, ***第页<0.001).小时人CD45的百分比⁺将归巢试验中使用的原代小鼠骨髓细胞移植到次级受体NSG小鼠骨髓中的细胞(n个 = 每组5只小鼠，t吨-测试*第页<0.05). 对于所有面板，数据显示为点图（平均值 ± 扫描电镜）

图4
抑制HDAC5可增加人CB HSC的长期植入。一移植16周后，人类植入NSG小鼠骨髓的典型流式细胞术分析。左侧来自未移植的小鼠（阴性对照），中间和右侧来自移植了人CB CD34的小鼠⁺用溶媒控制或LMK235处理16个细胞 h.人类植入被评估为人类CD45的百分比⁺细胞。b条人CD45的百分比⁺细胞，B细胞（CD19⁺)和髓细胞（CD33⁺)10000CB CD34移植后NSG小鼠骨髓嵌合⁺用载体或LMK235处理过的细胞。数据来自两个独立的实验(n个 = 每组10只小鼠，t吨-测试*第页<0.05. **第页<0.01).c（c）,d日CB CD34中人类SRC的频率⁺用溶媒对照或LMK235处理的细胞。**c（c）**补充表3数据的泊松统计分析。n个 = 共30只小鼠。形状表示每剂量细胞中阴性小鼠的百分比。实线表示每个数据集最适合的线性模型。虚线表示95%的置信区间。d日HSC频率（方框中的行）和95%置信区间（方框）表示为1中SRC的数量 × 10⁶CD34型⁺细胞**第页<0.01.电子人CD45⁺第二受体NSG小鼠16周时骨髓中的细胞嵌合 × 10⁶来自主要受体NSG小鼠的BM细胞(n个 = 每组5只小鼠，t吨-测试**第页<0.01). 对于所有面板，数据显示为点图（平均值 ± 扫描电镜）

图5
抑制HDAC5促进*CXCR4系列*转录。一 *CXCR4系列*M344或LMK235处理的人CB CD34的mRNA水平⁺通过定量RT-PCR评估的细胞，相对于车辆处理的细胞。无表示未接受任何治疗的组。显示了两个独立实验汇集的数据(n个 = 6，单向方差分析***第页<0.001).b条人CB CD34⁺用干扰对照或HDAC5 shRNA质粒转染细胞，然后*CXCR4系列*用定量RT-PCR分析mRNA水平。显示了两个独立实验汇集的数据(n个 = 6,t吨-测试**第页<0.01).c（c）,d日乙酰化H3K9（Ac-H3K9，b条)和H4K16（Ac-H4K16，**c（c）**)上的级别*CXCR4系列*载体启动子，M344-或LMK235-处理的人CB CD34⁺细胞，通过ChIP分析评估。显示了两个独立实验汇集的数据(n个 = 6，单向方差分析***第页<0.001).电子车内CXCR4表面的平均荧光强度（MFI），C646（50 微米）、M344-、M344 + C646-、LMK235-和LMK235 + C646处理的人CB CD34⁺细胞，通过流式细胞术进行评估。显示了两个独立实验汇集的数据(n个 = 5，单向方差分析***第页<0.001，NS表示第页 > 0.05).（f）载体对照组中与“细胞迁移”相关的上调差异表达基因（DEG）的热图，其平均百万计数（CPM）大于8（详见方法部分）。D1、D2、D3代表三个车辆对照组；K1、K2、K3代表三个LMK235治疗组(n个 = 3 CB样品）。克与溶媒对照组相比，LMK235治疗组中的选定GOs显著富集并显示上调表达。对于所有面板，数据显示为平均值 ± 扫描电镜

图6
HDAC5抑制导致p65乙酰化水平升高。一人CB CD34细胞内乙酰化p65（Ac-p65）水平直方图⁺用载体、M344或HDAC5抑制剂LMK235处理的细胞。显示了三个独立实验的代表性直方图。b条载体C646（50）中细胞内乙酰化p65（Ac-p65）水平的平均荧光强度（MFI）微米）、M344-、M344 + C646-、LMK235-和LMK235 + C646处理的人CB CD34⁺细胞，如通过流式细胞术评估的。显示了两个独立实验汇集的数据(n个 = 4，单向方差分析***第页<0.001).c（c）人CB CD34细胞内乙酰化p65（Ac-p65）水平的共焦成像分析⁺用载体、M344或LMK235处理的细胞。绿色表示细胞内乙酰化p65染色；DAPI（蓝色）标记细胞核。显示了两个独立实验的代表性图像。比例尺：20 微米。d日乙酰化p65水平*CXCR4系列*载体、M344或LMK235处理的人CB CD34中的启动子⁺细胞，通过ChIP分析评估。显示了两个独立实验汇集的数据(n个 = 6，单向方差分析***第页<0.001).电子用抗乙酰化p65抗体印迹HDAC5 IP样品。全细胞裂解物（WCL）中的HDAC5和肌动蛋白作为负荷控制。对于所有面板，数据显示为平均值 ± 扫描电镜

图7
NF-κB信号通路参与HDAC5介导的CB HSC归巢。一载体中CXCR4表面的平均荧光强度（MFI），穿心莲内酯（Andro，10 微米）、M344-、M344 + 安德罗-、LMK235-、LMK 235 + 经雄激素治疗的人CB CD34⁺细胞，通过流式细胞术进行评估。显示了三个独立实验汇集的数据(n个 = 6，单向方差分析**第页<0.01, ***第页<0.001，NS表示第页 > 0.05).b条车内CXCR4表面的平均荧光强度（MFI），BMS345541（BMS，10 微米）、M344-、M344 + BMS-、LMK235-、LMK235 + BMS处理的人CB CD34⁺细胞，通过流式细胞术进行评估。显示了三个独立实验汇集的数据(n个 = 6，单向方差分析***第页<0.001，NS表示第页 > 0.05).c（c）细胞在载体穿心莲内酯（Andro，10 微米）、M344、M344 + Andro-、LMK235或LMK235 + 安德罗16岁 h，然后允许迁移到50 ng/mL SDF-1用于4 h.显示了三个独立实验汇集的数据(n个 = 3，单向方差分析***第页<0.001).d日人CD45的百分比⁺NSG小鼠骨髓中的细胞24 移植500000 CB CD34后h⁺用穿心莲内酯（Andro，10 μM）、LMK235或LMK235 + 安德罗。显示了从四个独立实验中汇集的数据(n个 = 每组4只小鼠，单因素方差分析***第页<0.001).电子人CB CD34移植NSG小鼠骨髓中人植入的代表性流式细胞术分析⁺用溶媒对照、穿心莲内酯（Andro）、LMK235或LMK235处理的细胞 + 安德罗16岁 h.人类植入被评估为人类CD45的百分比⁺细胞。**（f）**人CD45的百分比⁺10000CB CD34移植后NSG小鼠骨髓中的细胞嵌合⁺用溶媒对照、穿心莲内酯（Andro）、LMK235或LMK235处理过的细胞 + 安德罗16岁小时(n个 = 每组4-5只小鼠，单向方差分析***第页<0.001). 对于所有面板，数据显示为点图（平均值 ± 扫描电镜）

图8
TNFα治疗显著增强HSC归巢和植入。一载药表面CXCR4的平均荧光强度（MFI），TNFα（TNF，100 ng/mL），穿心莲内酯（Andro）-，TNF + 安德罗-，BMS345541（BMS）-，TNF + BMS处理的人CB CD34⁺细胞，通过流式细胞术进行评估。无表示该组未接受任何治疗。显示了三个独立实验汇集的数据(n个 = 6，单向方差分析***第页<0.001).b条细胞在载体或TNFα（TNF，100）存在下培养纳克/毫升），适用于16 h，然后允许向SDF-1的指示浓度迁移4 h.经溶媒或TNF处理的人CB CD34⁺CXCR4拮抗剂AMD3100（5 μg/mL）。显示了三个独立实验汇集的数据(n个 = 3，单向方差分析***第页<0.001).c（c）人CD45的百分比⁺NSG小鼠骨髓中的细胞24 移植500000 CB CD34后h⁺用穿心莲内酯（Andro，10 μM），肿瘤坏死因子α（肿瘤坏死因子，100 ng/mL）或TNF + 安德罗。显示了从四个独立实验中汇集的数据(n个 = 每组4只小鼠，单因素方差分析**第页<0.01***第页<0.001).d日人CB CD34移植NSG小鼠骨髓中人植入的代表性流式细胞术分析⁺用载体对照或TNFα（TNF，100）处理的细胞纳克/毫升），适用于16 h.人类植入被评估为人类CD45的百分比⁺细胞。电子人CD45的百分比⁺细胞，B细胞（CD19⁺)和髓细胞（CD33⁺)10000CB CD34移植后NSG小鼠骨髓嵌合⁺用载体或TNFα（TNF，100 纳克/毫升），n个 = 每组5只小鼠，t吨-测试*第页<0.05. 对于所有面板，数据显示为点图（平均值 ± 扫描电镜）

图9
HDAC5调节人类HSC/HPC中CXCR4表达的作用模型。LMK235对HDAC5的抑制导致组蛋白3在赖氨酸9上的乙酰化增强和组蛋白4在赖氨酸16上的乙酰化增强，以及p65乙酰化增强。组蛋白的乙酰化促进染色质重塑，而p65的乙酰化增强其转录活性。乙酰化p65与*CXCR4系列*启动子区，诱导CXCR4高表达，从而增强HSC/HPC归巢和植入

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[7] Gluckman E等。通过HLA同源同胞脐血对范科尼贫血患者进行造血重建。北英格兰。《医学杂志》，1989年；321:1174–1178. doi:10.1056/NEJM198910263211707。-内政部-公共医学

[8] Gluckman E等。通过HLA同源同胞脐血对范科尼贫血患者进行造血重建。北英格兰。《医学杂志》，1989年；321:1174–1178. doi:10.1056/NEJM198910263211707。-内政部-公共医学

[9] Ballen KK、Gluckman E、Broxmeyer HE。脐血移植：头25年及以后。鲜血。2013;122:491–498. doi:10.1182/bloud-2013-02-453175。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Ballen KK、Gluckman E、Broxmeyer HE。脐血移植：头25年及以后。鲜血。2013;122:491–498. doi:10.1182/bloud-2013-02-453175。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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