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.2018年10月;22(10):4760-4770.
doi:10.1111/jcmm.13727。 Epub 2018年7月16日。

二棕榈酰磷脂酸通过抑制CUX1/FGF1/HGF信号通路抑制血管生成抑制乳腺癌生长

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二棕榈酰磷脂酸通过抑制CUX1/FGF1/HGF信号通路抑制血管生成抑制乳腺癌生长

陈健等。 细胞与分子医学杂志. 2018年10月.

摘要

肿瘤的生长依赖于肿瘤血管生成所提供的营养和氧气的持续供应。我们之前的研究表明,双棕榈酰磷脂酸(DPPA)是一种生物活性磷脂,可以抑制三阴性乳腺癌细胞的生长。然而,其对血管生成的直接影响尚不清楚。我们的研究表明,DPPA显著抑制鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)和卵黄囊膜(YSM)模型中的血管生长。同时,DPPA在实验性乳腺癌模型、皮下异种移植小鼠模型和基因工程自发性乳腺癌小鼠模型(MMTV-PyMT)的肿瘤组织中抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。此外,DPPA还直接抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和成管。DPPA的抗血管生成作用由Cut-like homeobox1(CUX1)的抑制调节,CUX1转录抑制成纤维细胞生长因子1(FGF1),导致肝细胞生长因子(HGF)的下调。这项工作首次证明DPPA直接抑制肿瘤发展中的血管生成。我们之前的工作和这项研究表明,DPPA是一种抑制血管生成的抗肿瘤治疗药物。

关键词:CUX1/FGF1/HGF信令;血管生成;乳腺癌;二棕榈酰磷脂酸。

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数字

图1
图1
双棕榈酰磷脂酸(DPPA)抑制自发性管腔样乳腺癌中的肿瘤生长和血管生成。A、 MMTV‐PyMT小鼠(8周龄)每2天腹腔注射一次二甲基亚砜(DMSO)或DPPA(3 mg/kg),持续4周,每4天测量肿瘤体积。与DMSO组相比,DPPA显著抑制肿瘤体积。n=10**P(P)< .01, ***P(P)< .001.B,分离肿瘤并在治疗后称重。与DMSO组相比,DPPA显著抑制肿瘤重量。n=10***P(P)< .001.C,使用肿瘤组织切片上的CD31血管内皮标记物对血管进行免疫组织化学染色。与DPPA处理的样品相比,DMSO处理的肿瘤组织中富含CD31阳性。标尺50μm。D、 统计分析表明,与DMSO组相比,DPPA显著抑制肿瘤组织中的微血管密度***P(P)< .001
图2
图2
二棕榈酰磷脂酸(DPPA)的体内抗血管生成活性。A、 使用二甲基亚砜(DMSO)或使用CCK8分析测定的DPPA指示浓度处理的细胞的相对细胞增殖。在2、4、8或16μmol/L浓度下,DPPA对细胞增殖无影响。显示用二甲基亚砜或DPPA(2、4或8μmol/L)处理24小时的CAM模型血管的代表性图像。与DMSO治疗组相比,DPPA治疗的CAM中观察到的血管分支更少。C、 CAM的统计分析显示,与DMSO组相比,DPPA显著抑制了CAM模型中的血管密度。每个CAM图像都代表了6个独立的实验***P(P)< .001.D,鸡胚YSM分析。在治疗后12或24小时用DMSO或DPPA(2、4或8μmol/L)处理的鸡胚YSM模型中血管网络的代表性图像。DMSO或DPPA治疗的YSM血管密度的统计分析。E、 统计分析表明,DPPA显著抑制血管丛。每个YSM图像代表6个独立实验
图3
图3
二棕榈酰磷脂酸(DPPA)抑制鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)实验性管腔样乳腺癌模型中的血管生成和肿瘤生长。将MCF‐7细胞通过蛋壳中的窗口接种在10天龄鸡胚CAM上并孵育48小时,然后用二甲基亚砜(DMSO)或DPPA(2、4或8μmol/L)处理48小时。A、 经DMSO或DPPA(2、4或8μmol/L)处理的CAM上乳腺癌异种移植物的代表性图像。比例尺,500μm。B、 A的放大倍数更高。与DMSO治疗组相比,DPPA治疗的肿瘤组织中观察到的血管丛更少。比例尺,100μm。C、 CAMs上肿瘤组织的典型H&E染色。与DPPA治疗的肿瘤组织相比,DMSO治疗的肿瘤细胞组织中观察到丰富的血管。比例尺,100μm。D、 植入CAM的DMSO和DPPA治疗肿瘤组织的微血管密度(MVD)的统计分析。E、 对植入CAM的DMSO和DPPA治疗肿瘤的肿瘤体积进行统计分析。DPPA治疗组的肿瘤比DMSO治疗组小得多*P(P)< .05之间***P(P)< .001
图4
图4
二棕榈酰磷脂酸(DPPA)抑制血管内皮细胞的细胞增殖、迁移和管形成。A、 用二甲基亚砜(DMSO)或DPPA(2、4和8μmol/L)处理HUVEC 48 h,用CCK8法检测细胞增殖。DPPA显著抑制HUVEC的增殖**P(P)< .01.B,使用跨阱法评估DPPA对HUVEC细胞迁移能力的影响。将二甲基亚砜或指定浓度的DPPA添加到培养箱的上部,然后在处理20小时后拍摄迁移到培养箱底部表面的细胞并进行计数。比例尺,100μm。C、 当DPPA浓度>4μmol/L时,迁移细胞数显著减少***P(P)< 0.001.D,将HUVEC接种在含有DMSO或指定浓度DPPA的Matrigel上,然后在倒置显微镜下观察处理后5 h的试管形成。比例尺,100μm。E、 DPPA处理的细胞在浓度>4μ*P(P)< .05, **P(P)< .01
图5
图5
CUX1/FGF1/HGF信号与二棕榈酰磷脂酸(DPPA)诱导的血管生成有关。A、 HUVECs用二甲基亚砜(DMSO)或DPPA(8μmol/L)处理4h。然后,使用人类血管生成基因阵列评估DPPA诱导血管生成的潜在因素。差异表达超过5倍的基因显示在统计数据中。B、 从DMSO或DPPA处理的HUVEC中提取蛋白质,并使用免疫印迹分析法进行分析。免疫印迹条带进一步证实了DPPA对FGF1和HGF表达的抑制作用。通过qRT-PCR和免疫印迹分析(C,D)检测到,使用siRNA抑制FGF1表达会降低HGF的mRNA和蛋白表达*P(P)< 0.05,E,DPPA抑制CUX1表达,通过免疫印迹分析证实。qRT-PCR和免疫印迹分析(F,G)检测到,使用siRNA抑制CUX1的表达会降低FGF1的mRNA和蛋白表达**P(P)< .01, ***P(P)< .001.用siRNAs转染HUVEC 48小时,然后收获并用DMSO或DPPA处理,以进一步检测其迁移和成管能力。CUX1或FGF1或HGF的抑制抑制了HUVEC中的细胞迁移和管形成,而DPPA的进一步处理并没有进一步增强siRNAs(H,I)的抑制作用。标尺,100μm(G)和200μm(H),ns:无显著差异***< .001
图6
图6
二棕榈酰磷脂酸(DPPA)如何抑制乳腺癌血管生成的示意图。DPPA通过部分抑制肿瘤血管生成在乳腺癌中发挥抗肿瘤药物的作用。DPPA对CUX1的构成性抑制降低了FGF1的mRNA和蛋白表达,并进一步抑制了HGF的表达,从而抑制了管腔样乳腺癌和TNBC的血管生成和异常肿瘤生长

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