Endogenous Akt Activity Promotes Virus Entry and Predicts Efficacy of Novel Chimeric Orthopoxvirus in Triple-Negative Breast Cancer

doi:10.1016/j.omto.2018.04.001

.2018年4月5日9:22-29。

doi:10.1016/j.omto.2018.04.001。电子采集2018年6月29日。

内源性Akt活性促进病毒进入并预测新型嵌合正痘病毒治疗三阴性乳腺癌的疗效

奥黛丽·H·崔¹, 迈克尔·奥利里¹, 陆建明¹, Sang-In Kim先生¹, 方玉满（Yuman Fong）^1 2, 南海G Chen^1 2 三

附属公司

¹美国加利福尼亚州杜阿尔特市希望城国家医疗中心外科。
²美国加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城国家医疗中心贝克曼研究所血液学和造血细胞移植系基因治疗中心。
^三基因编辑和病毒载体核心，贝克曼研究所，希望之城国家医疗中心，杜阿尔特，加利福尼亚州，美国。

PMID： 29988465
预防性维修识别码： PMC6026447型
内政部： 2016年10月10日/j.omto.2018.04.001

内源性Akt活性促进病毒进入并预测新型嵌合正痘病毒治疗三阴性乳腺癌的疗效

奥黛丽·H·崔等。 Mol-Ther Oncolytics公司. 2018.

.2018年4月5日9:22-29。

doi:10.1016/j.omto.2018.04.001。电子采集2018年6月29日。

作者

奥黛丽·H·崔¹, 迈克尔·奥利里¹, 陆建明¹, Sang-In Kim先生¹, 方玉满（Yuman Fong）^1 2, 南海G Chen^1 2 三

附属公司

¹美国加利福尼亚州杜阿尔特市希望城国家医疗中心外科。
²美国加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城国家医疗中心贝克曼研究所血液学和造血细胞移植系基因治疗中心。
^三基因编辑和病毒载体核心，贝克曼研究所，希望之城国家医疗中心，杜阿尔特，加利福尼亚州，美国。

PMID： 29988465
预防性维修识别码： PMC6026447型
内政部： 2016年10月10日至2018年4月1日

摘要

三阴性乳腺癌是一种侵袭性乳腺癌亚型，复发率高，预后差。在这里，我们描述了一种新型嵌合正痘病毒（CF33），它能有效杀死TNBC。检测细胞毒性在体外在四个TNBC细胞系中。通过标准菌斑试验检测病毒复制。在裸鼠体内建立两个原位TNBC异种移植模型，并在肿瘤内注射CF33。CF33有效在体外在磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt途径突变导致内源性磷酸化Akt（p-Akt）活性（BT549、Hs578T和MDA-MB-468）的TNBC系中观察到了较强的细胞毒性和有效的细胞内复制。使用较高的MOI可以克服野生型PI3K/Akt途径细胞株MDA-MB-231对CF33的相对抗性。病毒很有效体内两种异种移植模型的肿瘤大小均显著缩小。从机制上讲，CF33在Akt介导和低H介导的病毒进入方面似乎与痘苗病毒具有相似的特性。总之，CF33表现出强大的抗肿瘤作用在体外和体内TNBC细胞系中内源性Akt活性的存在预测了最有效的作用。进一步研究其作用机制以及基因修饰以增强其天然病毒向性是临床前开发的必要条件。

关键词：PI3K/Akt信号通路；乳腺癌；嵌合正痘病毒；免疫治疗；溶瘤病毒；三阴性乳腺癌；痘苗病毒。

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数字

图1
CF33在四个三阴性乳腺癌细胞系（A–D）Hs578T（A；LD50 MOI 0.058；SD 0.032）、BT549（B；LD50 MOI 0.069；SD 0.033）和MDA-MB-468（C；LD50 MOI 0.129；SD 0.073）中的时间和剂量依赖性细胞毒性均表明在低MOI下具有有效的细胞毒性，而MDA-MB-231（D；LD50 MOSI 5.585；SD 1.747）需要更高一个对数的MOI才能达到类似的效果。LD50（96小时），半数致死剂量。

图2
三阴性乳腺癌细胞系中CF33的复制与*体外试验*细胞毒性结果CF33在BT549、Hs578T和MDA-MB-468细胞系中有效复制，而在MDA-MB-231中病毒复制相对较差。所有生长曲线均在MOI 0.01下进行。数据以平均值±SD表示。

图3
CF33治疗前后三阴性乳腺癌细胞的Western Blots显示，基本内源性p-Akt活性以及诱导性p-Akt活性（A）BT549、Hs578T和MDA-MB-468细胞系在无血清培养基（SF培养基）中表现出低水平的内源性p-A kt活性，而MDA-MB-231则没有。CF33治疗24小时以上（右）似乎略微诱导MDA-MB-231中的p-Akt活性。内源性p-Akt活性与Akt/PTEN信号通路BT549（PTEN）、Hs578T（PIK3R1）和MDA-MB-468（PTEN。MDA-MB-231不具有Akt/PTEN突变。显示调整后的折叠变化。（B）对24小时以上不同时间点的信号模式的检查表明，CF33优先诱导MDA-MB-231细胞系中p-ERK通路的信号传导，而病毒治疗则诱导MDA-MB-468中的p-Akt信号传导。

图4
在具有内源性p-Akt活性的三阴性乳腺癌细胞系（BT549、Hs578T和MDA-MB-468）中，33-（SE）Fluc2的病毒进入显著高于中性pH下无p-Akt-活性的细胞系（MDA-MB-231）。根据之前报道的痘苗病毒文献，低pH条件（峰值进入pH 4或5）刺激病毒进入。

图5
在Akt/PTEN野生型细胞系MDA-MB-231中，Akt抑制剂LY294002最有效地阻断了33-（SE）Fluc2（50μM LY29400时荧光减少86%），具有Akt/PTE突变的细胞系对LY2940002的敏感性降低（Hs578T，荧光减少77%；BT549，荧光减少69%；MDA-MB-468，69%发光降低）。数据以平均值±SD表示。

图6
与对照组相比，在MDA-MB-468异种移植瘤内注射CF33可有效减小相对肿瘤大小^三每个肿瘤的PFU，或10⁴每个肿瘤的PFU。大约每三天测量一次肿瘤大小，注射后五周维持治疗效果。根据治疗后的体重测量，未发现明显的全身毒性。数据以平均值±SD表示。

图7
与对照组相比，在MDA-MB-231异种移植瘤内注射CF33可有效减小相对肿瘤大小⁵每个肿瘤的PFU。大约每三天测量一次肿瘤大小，注射后一个月维持治疗效果。数据以平均值±SD表示。

图8
治疗后一周和六周CF33在不同MDA-MB-468异种器官中的病毒生物分布⁴每肿瘤剂量的PFU）表明，与正常组织相比，肿瘤组织具有天然的向性，在收获的肿瘤中，病毒滴度至少比正常组织的病毒滴度高三个对数。显示了每个时间点采集的三只小鼠的器官。*表示未检测到病毒。肾脏和卵巢的检测限为1.9×10²PFU/g组织和5.4×10^三PFU/g组织。数据以平均值±SD表示。

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