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.2018年7月；16(1):585-593.
doi:10.3892/ol.2018.8633。 Epub 2018年5月4日。

YAP下调抑制人肝癌细胞增殖、侵袭并增加顺铂敏感性

王晓光 1, 吴斌（Bin Wu） 1, 钟正祥 1
附属公司

下调YAP抑制人肝癌细胞增殖、侵袭并提高顺铂敏感性

王晓光等。 肿瘤Lett. 2018年7月.

摘要

Yes-associated protein（YAP）在肿瘤发生中起着重要作用。然而，YAP对肝细胞癌（HCC）细胞作用的潜在作用和分子机制尚未阐明。在目前的研究中，发现YAP在肝癌组织中的表达显著增加，其过度表达与肿瘤分化有关。小干扰RNA沉默YAP导致肝癌细胞生长抑制，这与促进凋亡有关。YAP沉默还降低了肝癌细胞的侵袭潜能和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）信号通路的活性。此外，YAP的沉默通过PI3K/AKT信号通路的失活增加了肝癌细胞对顺铂（CDDP）的化疗敏感性。体内PDTX模型的研究表明，YAP对HCC的生长具有促进作用，YAP的敲除增加了CDDP的抗肿瘤活性。综上所述，这些结果表明YAP在肝癌中过度表达，并促进肝癌细胞的增殖、侵袭和耐药性。单独或与传统化疗联合抑制YAP可以有效对抗HCC。

关键词：耐药；顺铂；肝细胞癌；入侵；增殖；yes相关蛋白。

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数字

图1。
图1。
肝细胞癌中YAP的表达增加。（A） 4例HCC（T1-T4）和配对正常组织（N1-N4）中YAP蛋白的代表性western blot分析。β-肌动蛋白的表达用作负荷控制，以使每个样本中的YAP蛋白水平正常化。（B） 通过逆转录定量聚合酶链反应测定肝癌组织和配对正常组织中的YAP mRNA水平**P<0.01。（C） 用抗YAP抗体通过免疫组织化学方法分析不同分化程度肝癌组织中YAP的表达。左侧面板的比例尺，200µm；右侧面板的比例尺，100µm。YAP，Yes相关蛋白；肝癌，肝细胞癌。
图2。
图2。
YAP敲除抑制肝细胞癌细胞增殖。（A） 通过western blot分析测定正常肝细胞系和肝癌细胞系中YAP的表达。（B） 通过western blot分析检测转染对照siRNA（control）、YAP siRNA（siYAP）或YAP siRNA和YAP cDNA（Rescue）后SMMC-7721细胞中YAP的表达。β-actin作为负荷控制。（C和D）YAP siRNA对细胞生长的影响。瞬时转染对照siRNA、YAP siRNA或YAP siRNA和YAP cDNA的SMMC-7721细胞培养72小时。（C）用MTT法测定细胞活力，（D）用BrdU法测定细胞增殖。比例尺，75µm。（E） SMMC-7721细胞的流式细胞术分析。（F） 转染细胞中c-myc、p21、caspase 3和Bax蛋白表达水平的Western blot分析*P<0.05**P<0.01。YAP，Yes相关蛋白；siRNA/si，小干扰RNA；siYAP，抗YAP的siRNA；Bax、BCL2相关的X凋亡调节因子。
图3。
图3。
YAP敲低抑制肝细胞癌细胞侵袭。对转染YAP siRNA或用YAP cDNA挽救的SMMC-7721细胞进行Transwell侵袭试验。给出了侵入Matrigel的细胞数。放大倍数，×100**P<0.01。YAP，是相关蛋白；顺铂；siRNA/si，小干扰RNA；siYAP、针对YAP的siRNA。
图4。
图4。
敲除YAP通过调节磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号增强肝癌细胞对CDDP的敏感性。（A） 用对照siRNA或抗YAP的siRNA转染SMMC-7721细胞。然后，48小时后提取蛋白质，并使用AKT和p-AKT抗体进行蛋白质印迹分析。（B） 将未转染和siRNA-转染的细胞接种在4×103细胞/孔置于96周板中，用不同浓度的CDPP处理48小时。然后，用MTT法测定细胞活力。（C） CDDP处理48小时后，对转染对照siRNA或siYAP的SMMC-7721细胞中AKT和p-AKT进行Western blot分析。然后，用MTT法测定细胞活力*P<0.05**P<0.01。YAP，Yes相关蛋白；顺铂；siRNA/si，小干扰RNA；AKT、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶；p-，磷酸化；siCtr，控制siRNA；siYAP，抗YAP的siRNA；未转换，未转换。
图5。
图5。
YAP击倒对体内PDTX模型中的肿瘤生长。在BALB/c裸鼠皮下建立患者源性肝癌细胞。当肿瘤达到100–200毫米时3在小鼠大小方面，将中风生理盐水溶液（NS）、顺铂（CDDP）、YAP-shRNA慢载体（sh-YAP）和CDDP与YAP-shRNA慢载体（CDDP+sh-YAP）联合注射25天。（A和B）裸鼠肿瘤的生长曲线和平均重量。（C） 裸鼠解剖肿瘤的代表性图像*与NS相比，P<0.05，**P<0.01；#与sh-YAP相比P<0.05。NS，中风生理盐水溶液；顺铂；sh-YAP、YAP-shRNA慢载体；CDDP+sh-YAP、顺铂联合YAP-shRNA慢载体；shRNA/sh、短发夹RNA；YAP，Yes相关蛋白；PDTX，患者衍生肿瘤异种移植。
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