HIF1-alpha expressing cells induce a hypoxic-like response in neighbouring cancer cells

doi:10.1186/s12885-018-4577-1

.2018年6月20日；18(1):674.

doi:10.1186/s12885-018-4577-1。

HIF1-alpha表达细胞在邻近癌细胞中诱导缺氧样反应

汉娜·哈里森¹, 亨利·J·佩格², 杰米·汤普森², 克里斯蒂安·贝茨², 保罗·肖尔^三

附属公司

¹英国曼彻斯特M13 9PT牛津路迈克尔·史密斯大厦曼彻斯特大学生物、医学与健康学院。hannah.harrison@manchester.ac.uk。
²英国曼彻斯特大学生物、医学与健康学院，英国曼彻斯特牛津路迈克尔·史密斯大厦，M13 9PT。
^三英国曼彻斯特大学生物、医学与健康学院，英国曼彻斯特牛津路迈克尔·史密斯大厦，M13 9PT。paul.shore@manchester.ac.uk。

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HIF1-alpha表达细胞在邻近癌细胞中诱导缺氧样反应

汉娜·哈里森等。 BMC癌症. 2018.

.2018年6月20日；18(1):674.

doi:10.1186/s12885-018-4577-1。

作者

汉娜·哈里森¹, 亨利·J·佩格², 杰米·汤普森², 克里斯蒂安·贝茨², 保罗·肖尔^三

附属公司

¹英国曼彻斯特M13 9PT牛津路迈克尔·史密斯大厦曼彻斯特大学生物、医学与健康学院。hannah.harrison@manchester.ac.uk。
²英国曼彻斯特M13 9PT牛津路迈克尔·史密斯大厦曼彻斯特大学生物、医学与健康学院。
^三英国曼彻斯特大学生物、医学与健康学院，英国曼彻斯特牛津路迈克尔·史密斯大厦，M13 9PT。paul.shore@manchester.ac.uk。

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摘要

背景：缺氧刺激癌症转移，并与患者预后不良有关。在肿瘤中，氧水平不同，缺氧区域存在于氧合良好的肿瘤中。然而，虽然已知异质环境有助于转移进展，但对异质性缺氧促进癌症进展的机制知之甚少。这主要是因为现有的实验模型没有再现缺氧的异质性。低氧反应的主要效应物是转录因子低氧诱导因子1-α（HIF1-alpha）。HIF1α在细胞环境中对低氧水平的反应中是稳定的，并且在整个肿瘤的缺氧区域中可以看到其表达。

方法：我们开发了一个模型系统，其中HIF1-alpha可以在癌细胞亚群中诱导，从而使我们能够模拟异基因HIF1-alfha表达的影响。

结果：我们表明，HIF1-alpha的诱导不仅重述了诱导细胞中缺氧反应的要素，而且还导致HIF1-alfha阴性人群中增殖、基因表达和乳房形成的显著变化。

结论：这些发现表明，在缺氧区域发现的HIF1-alpha表达细胞可能通过改变局部微环境中非缺氧区域细胞的行为来促进肿瘤的后续发展。

关键词：乳腺癌；共同文化；HIF-α；缺氧；肿瘤微环境。

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道德批准和参与同意

不适用。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

出版商备注

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数字

图1
一详细说明我们新型细胞系模型中使用的诱导系统的示意图。将在常氧下稳定的HIF1-alpha（mHIF）突变形式融合到YFP标记的不稳定结构域。融合很容易转录和翻译，但在没有甲氧苄啶（TMP）的情况下是不稳定和分解的。当添加TMP时，融合稳定并表达。b条通过核提取物的Western blot评估添加10μM TMP后的稳定性和表达。将单层膜切成两半进行蛋白质印迹，上段标记为mHIF，下段标记为Lamin B1。**c（c）**为了激活下游信号，HIF1-alpha必须与HIF1-beta相互作用才能转位到细胞核。免疫细胞化学证实核移位成功。比例尺等于25μm。d日在10μM TMP存在或不存在的情况下，对对照（YFP-DD）和诱导（mHIF-YFP-DD）细胞进行qRT-PCR。诱导细胞中的基因表达发生变化，表明HIF1-α激活了信号传导。**e（电子）**在MCF7和231株系中添加TMP（绿色条）和清除TMP（红色条）后，随着时间的推移测量mHIF-YFP-DD的表达。在1小时内，两条线的表达均显著增加，8小时后信号恢复正常。**（f）**在第0天添加单剂量TMP后，测量mHIF-YFP-DD的表达。表达在4天内保持升高

图2
一对缺氧培养的细胞进行qRT-PCR（亲代21%vs 1%O₂)，缺氧模拟培养（亲代+/-CoCl₂)和我们的HIF1-α诱导系统（mHIF-YFP-DD+/-TMP）。在所有情况下都可以看到类似的模式。b条缺氧培养48小时后（父母21%vs 1%O₂)，缺氧模拟培养（亲代+/-CoCl₂)或我们的HIF1-alpha诱导系统（mHIF-YFP-DD+/-TMP）细胞在乳房培养中进行电镀。在所有条件下都能看到类似的反应。**c（c）**从低氧培养的细胞中收集条件培养基（亲代21%vs 1%O₂)或我们的HIF1-alpha诱导系统（mHIF-YFP-DD+/-TMP），用于处理亲本细胞（MCF7和MDA-MB-231）48小时。然后将这些细胞接种在乳房培养基中。条件培养基诱导的低氧反应与培养条件相同，而与处理的细胞无关

图3
在单培养（MC）或共培养（CoC）中存在TMP 48小时后，将mHIF-YFP-DD和亲代细胞接种到哺乳动物细胞培养物中或用于制备用于qRT-PCR的RNA。一mHIF-YFP-DD表达系的哺乳动物层形成分别在MCF7和231细胞中增加或减少。有趣的是，共同培养后，两个亲代细胞系中的乳腺形成细胞数量也受到影响。b条正如预期的那样，HIF1-alpha诱导的细胞内出现了基因表达变化。然而，在共同培养的亲本细胞中也可以看到变化。**c（c）**显示单培养和共培养、绿色抗GFP、蓝色DAPI和红色EdU中EdU染色的代表性显微照片。比例尺等于25μm。通过计数EdU阳性细胞来评估mHIF YFP DD和共培养的亲代细胞的增殖增加

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