Fasudil preserves lung endothelial function and reduces pulmonary vascular remodeling in a rat model of end‑stage pulmonary hypertension with left heart disease

doi:10.3892/ijmm.2018.3728

.2018年9月；42(3):1341-1352.

doi:10.3892/ijmm.2018.3728。 Epub 2018年6月13日。

法舒地尔在终末期肺动脉高压合并左心疾病大鼠模型中保护肺内皮功能并减少肺血管重塑

儒林庄¹, 吴金福², 方琳¹, 陆寒¹, 梁晓婷¹, 《青树梦》¹, 余玉江¹, 王竹林², 岳爱雪², 顾玉英^三, 惠民范¹, 周晓慧¹, 刘忠民¹

附属公司

¹同济大学医学院上海东方医院转化医学研究中心，中国上海200120。
²同济大学医学院上海东方医院心血管外科，上海200120，中国。
^三同济大学医学院上海东方医院心内科，中国上海200120。

PMID： 29901088
预防性维修识别码：项目经理6089763
内政部： 10.3892/ijmm.2018.3728

法舒地尔在终末期肺动脉高压合并左心疾病大鼠模型中保护肺内皮功能并减少肺血管重塑

儒林庄等。国际分子医学杂志. 2018年9月.

.2018年9月；42(3):1341-1352.

doi:10.3892/ijmm.2018.3728。 Epub 2018年6月13日。

作者

儒林庄¹, 吴金福², 方琳¹, 陆寒¹, 梁晓婷¹, 《青树梦》¹, 余玉江¹, 王竹林², 岳爱雪², 顾玉英^三, 惠民范¹, 周晓慧¹, 刘忠民¹

附属公司

¹同济大学医学院上海东方医院转化医学研究中心，中国上海200120。
²同济大学医学院上海东方医院心血管外科，上海200120，中国。
^三同济大学医学院上海东方医院心内科，中国上海200120。

PMID： 29901088
预防性维修识别码：项目经理6089763
内政部： 10.3892/ijmm.2018.3728

摘要

由左心疾病（LHD）引起的肺动脉高压（PH）是一种常见的疾病，与严重的发病率相关。它导致肺血管阻力和平均肺压升高，最终导致心力衰竭甚至死亡。本研究旨在探讨在终末期PH-LHD大鼠模型中使用Rho‑kinase（ROCK）信号抑制剂，即fasudil进行晚期和长期治疗的潜在疗效。通过冠状动脉上主动脉环扎建立PH‑LHD模型，并监测法舒地尔治疗对PH‐LHD进展的影响。冠状动脉上主动脉环扎9周（63天）后，大鼠的平均肺压和右心室收缩压显著增加，与肺部RhoA/ROCK活性增加相关。术后第35天起，用法舒地尔（30 mg/kg/天，腹腔注射）治疗4周，逆转了PH‑LHD大鼠的血流动力学紊乱，并防止了肺血管重塑。此外，法舒地尔对ROCK信号的阻断降低了PH‑LHD大鼠内皮素-1（ET‑1）的蛋白水平和内皮素A受体的mRNA表达水平，并促进了一氧化氮（NO）的生成。此外，法舒地尔抑制ET‑1诱导的人肺微血管内皮细胞迁移和肺动脉平滑肌细胞增殖。因此，法舒地尔对ROCK通路的这种晚期、长期阻断可能是一种有希望的策略，可以逆转血流动力学功能障碍并阻止患者终末期PH‑LHD的发展。

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图1
实验方案和平均PAP和RVSP值的血液动力学测量。（A）动物研究设计。本研究共使用52只无特定色素的雄性幼年Sprague-Dawley大鼠，并将其随机分为不同组。在PH组中，由于左心疾病引起的PH是通过捆绑升主动脉而诱导的，无需进一步治疗。在第35至63天期间，PH+F组额外服用30 mg/kg/天法舒地尔。在F组，健康大鼠接受法舒地尔治疗，但不进行结扎手术。总结（B）PAP和（C）RVSP数据。（D）血流动力学变化的代表性数字。Sham组n=9，PH组n=14，PH+F组n=18，F组n=11。^*P<0.05和***P<0.001。肺动脉高压；F、法舒地尔；PAP，肺动脉压；右心室收缩压。

图2
法舒地尔对BW和心室肥大的影响。（A）体重；（B） RV重量；和（C）LV+S重量。（D）（LV+S）/RV表明LV肥厚。（E） RV/（LV+S）。（F）（LV+S）/BW比值。（G） RV/BW比值，表明RV肥大。（H）小麦胚芽凝集素染色用于评估心脏切片中左心室和右心室的CSA。显示了六个不同截面的代表性结果（Sham组n=9，PH组n=14，PH+F组n=18，F组n=11）（放大倍率，×400）。^*P<0.05，^**P<0.01和^***P<0.001。肺动脉高压；F、法舒地尔；右心室；左心室；S、室间隔；CSA，心肌细胞横截面积；BW，体重。

图3
法舒地尔对左心病肺动脉高压大鼠模型肺血管重塑的影响。（A）总结了中位壁厚与血管直径之比。（B）苏木精和伊红染色肺切片的代表性图像（放大倍数，×200）。（C）通过α-SMA免疫组织化学染色评估肺血管的形态计量学分析（放大倍数，×200）。显示了六个不同截面的代表性结果（Sham组n=9，PH组n=14，PH+F组n=18，F组n=11）。^***P<0.001。肺动脉高压；F、法苏迪尔。

图4
Fasudil抑制ROCK信号体内显示了肺组织中（A）ROCK1、（B）ROCK2和（C）RhoA mRNA的表达水平。（D）通过G-LISA RhoA活化试验测定肺匀浆中的RhoA活性。（E）肺组织ROCK1和ROCK2蛋白水平的免疫组织化学染色结果（放大倍率，×400；Sham组n=9只大鼠，PH组n=14只，PH+F组n=18只，F组n=11只）。^*P<0.05，^**P<0.01和^***P<0.001。肺动脉高压；F、法舒地尔；ROCK，Rho激酶。

图5
法舒地尔对内皮素-1和内皮素-1受体表达水平的影响体内（A）血清中ET-1的浓度。（B）肺组织ETAR和（C）ETBR mRNA水平（Sham组n=9，PH组n=14，PH+F组n=18，F组n=11）。^*P<0.05和^***P<0.001。肺动脉高压；F、法舒地尔；内皮素-1、内皮素-1；内皮素A受体；内皮素B受体。

图6
法舒地尔治疗抑制HPMECs和HPASMCs的增殖。（A）每小动脉的内皮细胞数。（B）血清NO浓度（Sham组n=9，PH组n=14，PH+F组n=18，F组n=11）。（C）不同处理的HPMEC中NO的产生。（D） HPMEC迁移的代表性数字。（E）总结了HPMEC迁移率数据。显示了四个独立实验的代表性数据。（F） HPASMC的活性。（G） Ki67阳性HPASMC百分比的汇总数据。（H） Ki67阳性细胞分数的代表性数字。^*P<0.05，^**P<0.01和^***P<0.001。肺动脉高压；F、法舒地尔；人肺微血管内皮细胞；HPASMC，人肺动脉平滑肌细胞。

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[1] Doe Z、Fukumoto Y、Takaki A、Tawara S、Ohashi J、Nakano M、Tada T、Saji K、Sugimura K、Fujita H等。肺动脉高压患者Rho激酶激活的证据。Circ J.2009；73:1731–1739. doi:10.1253/circj。CJ-09-0135。-内政部-公共医学

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