CD44 positive and sorafenib insensitive hepatocellular carcinomas respond to the ATP-competitive mTOR inhibitor INK128

doi:10.18632/oncotarget.25430

.2018年5月25日；9(40):26032-26045.

doi:10.18632/oncataget.25430。

CD44阳性和索拉非尼不敏感的肝细胞癌对ATP竞争性mTOR抑制剂INK128的反应

附属公司

¹俄亥俄州立大学药学院、医学院，俄亥俄州哥伦布，美国。
²美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学药学院。
^三俄亥俄州立大学医学院分子和细胞生物化学系，俄亥俄州哥伦布，美国。
⁴俄亥俄州立大学综合癌症中心，美国俄亥俄州哥伦布。

^#贡献均等。

PMID： 29899840
预防性维修识别码： PMC5995255
内政部： 10.18632/目标25430

CD44阳性和索拉非尼不敏感的肝癌对ATP-竞争性mTOR抑制剂INK128的反应

穆罕默德·巴达维等。 Oncotarget公司. 2018.

.2018年5月25日；9(40):26032-26045.

doi:10.18632/oncataget.25430。

附属公司

¹俄亥俄州立大学药学院、医学院，俄亥俄州哥伦布，美国。
²美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学药学院。
^三俄亥俄州立大学医学院分子和细胞生物化学系，俄亥俄州哥伦布，美国。
⁴俄亥俄州立大学综合癌症中心，美国俄亥俄州哥伦布。

^#贡献均等。

PMID： 29899840
预防性维修识别码： PMC5995255
内政部： 10.18632/非目标.25430

摘要

约50%的肝细胞癌（HCC）患者激活了mTOR通路。为了确定治疗晚期肝癌的新途径和新化合物，我们考虑了ATP-竞争性mTOR抑制剂INK128。ATP-竞争性mTOR抑制剂可减弱mTORC1和mTORC2。在索拉非尼敏感和不敏感HCC细胞系CD44中评估INK128_低的和CD44_高的HCC和获得性索拉非尼耐药的细胞系。对索拉非尼耐药的Huh7细胞中CD44显著增加。CD44的强制表达增强了细胞的增殖和迁移，并使细胞对INK128的抗增殖作用更加敏感。INK128抑制肝癌细胞中CD44的表达，而变构mTOR抑制剂则没有。CD44抑制与4EBP1磷酸化状态相关。INK128对间质样HCC细胞CD44有较好的抗增殖和抗迁移作用_高的HCC细胞与变构mTOR抑制剂依维莫司的比较。此外，INK128和索拉非尼的组合显示CD44的抗增殖作用有所改善_高的肝癌细胞。INK128可有效降低CD44中的肿瘤生长_高的单药或与索拉非尼联合给药时，小鼠体内SK-Hep1异种移植物。由于对索拉非尼的临床反应高度可变，我们的研究结果表明，ATP-竞争性mTOR抑制剂可能有效治疗对索拉菲尼不敏感的晚期CD44表达肝癌患者。

关键词：MLN0128；TAK228；药代动力学；sapanisertib公司。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突作者声明没有潜在的利益冲突。

数字

**图1。INK128，但不是变构mTOR抑制剂，在SNU423和SNU449 HCC细胞中显示出增强的活性**
用变构mTOR抑制剂处理肝癌细胞株SNU423、SNU449和Huh7(A类)雷帕霉素(B类)依维莫司或(C类)ATP-竞争性mTOR抑制剂INK128 48 h。细胞增殖通过WST-1测定。(D类)用溶媒对照或500 nM依维莫司或INK128处理SNU423细胞。虚线表示*在体外*时间为0时的迁移分析。细胞迁移后30小时，拍摄并测量间隙开放区域(E类).^*第页< 0.05,^**第页< 0.01,^***第页< 0.001. 从至少重复的实验中进行单次重复。

**图2。INK128选择性杀伤CD44_高的肝癌细胞**
(A类)CD44细胞_低的细胞（Huh7、PLC/PRF/5和HepG2）和CD44_高的（SNU423、SNU449、SK-Hep-1）用增加浓度的INK128处理肝癌细胞72小时。用WST-1分析测定细胞增殖。CD44细胞_高的用增加浓度的(B类)INK128(C类)雷帕霉素或(D类)通过免疫印迹法评估伊维莫司48小时的CD44、波形蛋白和mTOR通路下游效应器。从至少重复的实验中进行单次重复。

**图3。CD44过度表达细胞具有更具攻击性的表型，并改善了对INK128的反应**
(A类)用CD44表达载体或空载体（EV）对照稳定转染PLC/PRF/5和Huh7细胞。用免疫印迹法测定CD44和GAPDH水平。(B类)Huh7细胞生长曲线_CD44细胞和Huh7_电动汽车细胞。(C类)体外Huh7的迁移_CD44细胞和Huh7_电动汽车细胞。(D类)体外Huh7的迁移_CD44细胞和Huh7_电动汽车和PLC/PRF/5_CD44细胞和PLC/PRF/5_电动汽车细胞。(E类)嗯7_CD44细胞，嗯7_电动汽车，PLC/PRF/5_CD44细胞和PLC/PRF/5_电动汽车用500 nM INK128或溶媒对照处理细胞72 h。用WST-1分析测定细胞增殖。(F类)用索拉非尼处理表达CD44或EV的Huh7和PLC/PRF/5细胞72小时，并用WST-1试剂测定细胞活力。^**第页<0.01，学生的t吨-测试。

**图4。INK128单独或与索拉非尼联合使用可提高抗增殖作用**
CD44_高的用索拉非尼单独或与依维莫司或INK128联合处理SNU423细胞72小时。用WST-1分析测定细胞增殖。至少重复实验中的单个重复。

**图5。索拉非尼耐药细胞表现出增强的mTOR通路激活和提高对INK128的敏感性**
(A类)在获得索拉非尼耐药的野生型Huh7或Huh7细胞中测量了mTOR通路的CD44、波形蛋白和下游效应器。(B类)用INK128处理索拉非尼耐药的Huh7细胞或肠外细胞72小时。用WST-1分析测定细胞增殖。从至少重复的实验中进行单次重复。

**图6。INK128抑制小鼠SK-Hep1异种移植物的生长**
(A类)单剂量口服INK128（3 mg/kg）的血浆药代动力学。在给药后指定时间观察到的浓度用点表示。Line是一组天真的汇总数据。(B类)在接受载体、索拉非尼、INK128或联合治疗的小鼠中测量SK-Hep1皮下异种移植物的肿瘤体积。索拉非尼每日剂量为10 mg/kg。INK128每隔一天剂量为3 mg/kg。数据显示为与基线肿瘤体积的变化。^**P（P）*< 0.05,^***P（P）*< 0.01,^****P（P）*<0.001，与车辆控制相比。

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