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.2018年4月30日；8(11):2992-3006.
doi:10.7150/thno.20982。 2018年eCollection。

以碳酸酐酶-IX为靶点的癌症放射热疗法111输入和90用于SPECT显像和放射性核素治疗的Y标记脲基磺酰胺支架

井上新平 1, 小野正弘 1, 渡边裕久 1, 清水洋一 1, Kohei Sano公司 1, Hideo Saji先生 1
附属公司

以碳酸酐酶-IX为靶点的癌症放射热疗法111输入和90用于SPECT显像和放射性核素治疗的Y标记脲基磺酰胺支架

井上新平等。 治疗诊断科技. .

摘要

肿瘤生长和放疗后，缺氧细胞会动态移位。针对缺氧细胞的治疗最理想的方向是结合成像和治疗（热疗），这可能有助于实现个性化药物。在这里，我们利用低分子量对碳酸酐酶-IX（CA-IX）进行了肿瘤放射热治疗，碳酸酐-IX在多种缺氧癌细胞中过度表达111在和中90具有二价脲基磺酰胺支架作为CA IX结合部分的Y复合物([111在/90Y] 美国2）。方法：目标定位能力[111In]US2评估人体内CA-IX高表达（HT-29）荷瘤小鼠的生物分布研究。体内使用单光子发射计算机断层扫描（SPECT）对HT-29肿瘤进行成像。[90Y] 给HT-29荷瘤小鼠注射US2以评估癌症治疗效果。结果：[111根据生物分布研究，在HT-29肿瘤内高选择性积累的US2（注射后1小时注射剂量/g肿瘤的4.57%）在4小时后迅速从血池和肌肉中清除，并在注射后4小时用SPECT在小鼠体内观察HT-29瘤异种移植物。放射性核素治疗[90Y] 与未经治疗的小鼠相比，US2显著延迟HT-29肿瘤生长(P（P）=0.02，第28天，学生t吨-试验），由于其快速药代动力学，没有任何严重的血液毒性。结论：这些结果表明，癌症放射治疗[111在/90Y] US2为癌症缺氧提供了一种新的治疗策略。

关键词：碳酸酐酶-IX；缺氧。；放射性金属脲基磺酰胺支架；放射热疗法。

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利益冲突声明

竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
图1
的放射性标签[111在]US1中[111在]US2中，以及[90Y] 美国2。（A）化学结构和典型的HPLC图谱[111在]美国1。（B）化学结构和典型的HPLC图谱[111在]美国2。（C）化学结构和典型的HPLC图谱[90Y] 美国2。分析是在宇宙飞船C上进行的18立柱（5C18-PAQ，4.6×250mm），溶剂为H2O/MeCN/TFA[90:10:0.1（0分钟）至60:40:0.1（30分钟）]作为流动相，流速为1 mL/min。
图2
图2
细胞结合分析[111在]US1和[111在]美国2。（A）在常氧（N）和缺氧（H）条件下对HT-29和MDA-MB-231细胞进行Western blotting分析。GAPDH被用作负荷控制。（B）体外摄取[111在]US1中插入单元格。（C）体外摄取[111在]US2中插入单元格。数值表示为六个独立实验的平均值±标准误差*P（P）与常氧条件下HT-29细胞摄取相比，<0.05，†P（P）与缺氧条件下HT-29细胞的摄取相比，<0.005（学生的t吨-测试）。
图3
图3
体内生物分布研究[111在]US1和[111HT-29和MDA-MB-231荷瘤小鼠的US2。（A）体内HT-29和MDA-MB-231肿瘤裂解物的Western blotting分析。GAPDH被用作负荷控制。（B）静脉注射[111HT-29和MDA-MB-231荷瘤小鼠（n=5）的US1。（C）HT-29肿瘤中的放射性与（B）中血液和肌肉中的放射性比值。（D）静脉注射[111HT-29和MDA-MB-231荷瘤小鼠（n=5）中的US2。（E）HT-29肿瘤中的放射性与（D）中血液和肌肉中的放射性之比。数值表示为五只小鼠的平均值±标准偏差*同时注射乙酰唑胺（10 mg/kg）。†P（P）每次<0.05，‡P（P）<0.001（学生的t吨-测试）。
图4
图4
的稳定性[111在]美国2。（A）放射性和放射化学纯度的典型HPLC曲线[111在37ºC小鼠血浆中孵育1、4、8和24小时后的In]US2。（B）放射性和放射化学纯度的典型HPLC曲线[111注射后1小时血液中的US2。（C）放射性和放射化学纯度的典型HPLC曲线[111注射后1小时和24小时HT-29肿瘤中的US2。对Cosmosil C进行HPLC分析18立柱（5C18-PAQ，4.6×250 mm），使用H溶剂2O/MeCN/TFA[90:10:0.1（0分钟）至60:40:0.1（30分钟）]作为流动相，流速为1 mL/min。数值表示为五个独立实验的平均±标准误差。
图5
图5
HT-29和MDA-MB-231荷瘤小鼠的SPECT/CT图像[111在]US2管理中。（A）从老鼠身上收集的图像平面。（B）之后的SPECT/CT图像[111在]US2管理中。（C）之后的SPECT/CT图像[111使用乙酰唑胺（10 mg/kg）进行US2给药。黄色和白色箭头分别表示HT-29和MDA-MB-231肿瘤。
图6
图6
HT-29和MDA-MB-231荷瘤小鼠的体外放射自显影术[111在]US2管理中。典型的体外放射自显影[111来自HT-29的In]US2（A）和MDA-MB-231（B）肿瘤。用苏木精和伊红（H&E）对相同的切片进行染色。用抗CA-IX、吡莫硝唑和CD31抗体对相邻切片进行免疫染色。标尺，500μm in（A）和250μm英寸（B）.
图7
图7
HT-29肿瘤的放射核素治疗[90Y] 美国2。（A）放射性核素治疗研究程序。（B）放射性核素治疗研究中的治疗和测量示意图。（C）小鼠肿瘤体积与第天肿瘤体积的比值[90Y] US2管理。（D）小鼠体重与日体重之比[90Y] US2管理。（E）小鼠白细胞计数与日白细胞计数的比值[90Y] US2管理。（F）小鼠血小板计数与日血小板计数的比值[90Y] US2管理。数值表示为六只小鼠的平均值±标准误差。§P（P）与未经治疗的小鼠相比<0.05（Student’st吨-测试）。
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