TSPO-PET imaging using [18F]PBR06 is a potential translatable biomarker for treatment response in Huntington's disease: preclinical evidence with the p75NTR ligand LM11A-31

doi:10.1093/hmg/ddy202

.2018年8月15日；27(16):2893-2912.

doi:10.1093/hmg/ddy202。

使用[18F]PBR06的TSPO-PET显像是亨廷顿病治疗反应的潜在可翻译生物标记物：p75NTR配体LM11A-31的临床前证据

附属公司

¹斯坦福大学医学院神经病学和神经科学系，美国加利福尼亚州斯坦福市。
²斯坦福大学放射系，分子成像项目，斯坦福大学，斯坦福，加利福尼亚州，美国。

PMID： 29860333
预防性维修识别码：邮编：077813
内政部： 10.1093/hmg/ddy202

使用[18F]PBR06的TSPO-PET显像是亨廷顿病治疗反应的潜在可翻译生物标记物：p75NTR配体LM11A-31的临床前证据

丹妮尔·西蒙斯等。人类分子遗传学. 2018.

.2018年8月15日；27(16):2893-2912.

doi:10.1093/hmg/ddy202。

附属公司

¹斯坦福大学医学院神经病学和神经科学系，美国加利福尼亚州斯坦福市。
²美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学分子成像项目放射科。

PMID： 29860333
预防性维修识别码： PMC6077813
内政部： 10.1093/hmg/ddy202

摘要

亨廷顿氏病（HD）是一种无法治愈的遗传性神经退行性疾病。HD治疗的发展将受益于非侵入性可翻译生物标记物，以跟踪疾病进展和治疗反应。一种潜在的生物标志物是使用正电子发射断层扫描（PET）成像和转位蛋白18kDa（TSPO）放射性示踪剂检测小胶质细胞激活，这是HD发病的关键因素。TSPO-PET在HD小鼠模型中识别小胶质细胞激活的能力，对于可翻译的生物标记物至关重要，或者在HD患者或小鼠中的治疗效果尚不清楚。因此，本研究评估了利用PET显像和TSPO示踪剂[18F]PBR06检测两种HD小鼠模型中激活的小胶质细胞的可行性，并监测LM11A-31（一种已知可减少HD小鼠神经炎症的p75NTR配体）治疗的反应。[18F]PBR06-PET在疾病晚期，特别是在早期和中期有症状的BACHD小鼠中，检测到载体处理的R6/2小鼠的纹状体、皮层和海马中的小胶质细胞活化。在向R6/2和BACHD小鼠口服LM11A-31后，[18F]PBR06-PET在两种HD小鼠模型中观察到LM11A-31.对神经炎症的减轻作用。[18F]PBR06-PET信号具有与体外脑放射自显影相似的空间分布，并与小胶质细胞活化标记物相关：IBA-1和TSPO免疫染色/印迹增加，细胞因子IL-6和TNFα的纹状体水平升高。这些结果表明，[18F]PBR06-PET是HD小鼠治疗效果的有用替代标记物，具有作为临床前和临床HD试验可翻译生物标记物的潜力。

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数字

**图1。**
[¹⁸F] PBR06-PET成像检测11至12周龄R6/2小鼠大脑中TSPO升高。时间-放射性曲线描述[¹⁸F] 前脑对PBR06的摄取[%注射剂量/克（%ID/g）]（Fbrain；A类)纹状体（STR；B类)皮层（CX；C类)和海马（Hip；D类)11至12周龄R6/2小鼠(n个 = 4）和他们的WT室友(n个 = 3). (E类)量化[¹⁸F] PBR06积累表明，R6/2小鼠的摄取量显著高于WT小鼠(n个 = 分别为3只和4只小鼠），在前脑和每个预定的感兴趣区域注射放射性示踪剂后20–30分钟。(F类) [¹⁸F] 当结合示踪剂注射后约50分钟获得的10分钟静态扫描时，R6/2小鼠在50–60分钟时的PBR06摄取量仍然显著升高(n个 = 5只WT小鼠；n个 = 7只R6/2小鼠）。结果表示为%ID/g平均值 ± 在（e）和（F）的每次PET扫描中，将s.e.m.数据归一化为WT小鼠，以最小化成像过程之间的变化。统计显著性由双尾Mann–Whitney确定U型（E）和双尾学生的测试t吨-在（F）中进行测试**P（P）* ≤ 0.05, ***P（P）* ≤ 0.01, ****P（P）* ≤ 0.001与重量。

**图2。**
的动力学[¹⁸F] 服用和不服用LM11A-31的WT和R6/2小鼠脑内PBR06的摄取。60分钟动态扫描的时间-放射性曲线显示[¹⁸F] 纹状体中PBR06的积累(A类)，皮层(B类)，海马(C类)和前脑(D类)用载体（Veh）或LM11A-31（C31；n个 = 4-5只小鼠/组）。结果表示为标准化摄取值（SUV）平均值 ± s.e.m.公司。

**图3。**
[¹⁸F] PBR06-PET检测到经LM11A-31治疗的R6/2小鼠TSPO水平降低。(A类)使用和不使用LM11A-31（C31）治疗的WT和R6/2小鼠纹状体（黑箭头）、皮层（白箭头）和海马（两个黑箭头）冠状断面的典型PET和MR图像。PET/MRI覆盖图位于左栏，仅MRI位于右栏。(B类–E类)量化[¹⁸F] 纹状体对PBR06的摄取(B类)，皮层(C类)，海马(D类)和前脑(E类)WT-Veh的(n个 = 14），WT-C31(n个 = 8），R6/2-Veh(n个 = 10）和R6/2-C31(n个 = 11）组。结果表示为标准化摄取值（SUV）平均值 ± s.e.m.，并将其标准化为同时成像的每组四只小鼠内的WT Veh的PET信号，以最小化成像会话之间的可变性。用方差分析和Fisher LSD确定统计显著性****P（P）* < 0.0001对WT-Veh；⁺*P（P）* < 0.01和⁺⁺*P（P）* < 0.01与R6/2-Veh。

**图4。**
通过以下方法检测小胶质细胞激活和LM11A-31的还原作用[¹⁸F] 9个月龄BACHD小鼠的PBR06-PET。量化[¹⁸F] PBR06在预定脑区的累积(A类–F类)WT-Veh的(n个 = 11），WT-C31(n个 = 12）、BACHD-Veh(n个 = 13）和BACHD-C31(n个 = 14）小鼠（结合示踪剂注射后～20分钟获得的10分钟静态扫描数据和适当的动态扫描时间段）。结果表示为标准化摄取值（SUV）平均值 ± s.e.m.和归一化为带轭PET扫描的WT-Veh组。通过方差分析和Fisher’s LSD确定统计学显著性**P（P）* < 0.05与WT-Veh；⁺*P（P）* ≤ 0.05与BACHD-Veh。

**图5。**
在5个月大的BACHD小鼠中，[18F]PBR06的积累增加，而LM11A-31治疗则减少。(A类)使用或不使用LM11A-31（C31）治疗的WT和5月龄BACHD小鼠纹状体（黑箭头）、皮层（白箭头）、海马（两个黑箭头）和丘脑（白箭头。PET/MR图像叠加在左边的四列中，MR图像单独在右边的一列中。(**B–G类**)量化[¹⁸F] 注射放射性示踪剂60分钟动态扫描后约20分钟，预先确定的脑区PBR06积聚(n个 = 6-8只小鼠/组）。结果表示为标准化摄取值（SUV）平均值 ± 在同一时间成像的每组四只小鼠中，将其归一化为WT-Veh小鼠。用方差分析和Fisher LSD确定统计显著性**P（P）*≤ 0.05和***P（P）* ≤ 0.01与WT-Veh；⁺*P（P）* ≤ 0.05和⁺⁺*P（P）* ≤ 0.01与BACHD-Vh。

**图6。**
体外局部放射自显影[¹⁸F] PBR06摄取量对应于体内PET在R6/2小鼠中产生结果。(A类)典型的放射自显影图像显示了[¹⁸F] PBR06摄取类似于使用载体或LM11A-31治疗的WT和R6/2小鼠的PET图像。将来自4只小鼠的切片（在大多数情况下，每个治疗组一只）排列在每个放射自显影胶片上。量化[¹⁸F] 纹状体PBR06蓄积（STR；B类)皮层（CX；C类)海马（Hipp；D类). 使用平均信号强度、衰减校正剂量和体重计算SUV，并将其归一化为给定放射自显影胶片上的WT-Veh小鼠**P（P）*≤ 0.05和***P（P）* ≤ 0.01与WT-Veh；⁺*P（P）* ≤ 0.05与R6/2-Veh；n个 = 4-5只小鼠/组。线性回归线散点图显示STR中放射自显影信号的平均强度(E类)、CX(F类)和臀部(**G公司**)与[¹⁸F] 这些脑区的PBR06-PET信号(n个 = 3只小鼠/组，每组合并进行分析）。斯皮尔曼等级相关系数(第页)和*P（P）*显示值。

**图7。**
LM11A-31降低了R6/2和BACHD小鼠大脑中的小胶质细胞活化标记物。(A类–F类)来自载剂（Veh）或LM11A-31（C31）治疗的11至12周龄R6/2小鼠（A-C）、9个月龄BACHD小鼠（D-F）及其各自年龄匹配的WT的纹状体、皮层和海马匀浆TSPO的代表性西方免疫印迹(n个 = 9-13只小鼠/组）。显示了每组一只小鼠的免疫带和相应的密度组分析。对于所有定量，数值均归一化为在同一凝胶上运行的WT-Veh组。对于（A–F）**P（P）* ≤ 0.05和***P（P）*≤ 0.0001对WT-Veh；⁺*P（P）* ≤ 0.05和⁺⁺*P（P）* ≤ 0.0001与转基因（R6/2或BACHD）-Veh；方差分析和费希尔LSD。为了进行比较，将同一凝胶的一些不相邻的泳道移到一起，并用细黑线分开。(**G公司**)Veh处理的WT（左）和R6/2小鼠（中）以及C31处理的R6/2鼠（右；比例尺）皮层中小胶质标记物IBA-1免疫染色的代表性显微照片 = 50微米）。WT和R6/2纹状体IBA-1免疫染色体和突起所占面积的量化(**H（H）**)，皮层(我)和海马(J). 所有结果均表示为平均值 ± s.e.m.通过方差分析和Fisher LSD或Student LSD确定统计显著性t吨-测试。对于（H–J), **P（P）* ≤ 0.05和***P（P）*≤ 0.0001相对于WT Veh；⁺*P（P）* ≤ 0.05和⁺⁺*P（P）* ≤ 0.0001对R6/2-Veh；n个 = 9–15只小鼠/组。

**图8。**
LM11A-31对R6/2小鼠纹状体细胞因子水平的影响。用溶媒（Veh）或LM11A-31（C31；n个 = 5-9只小鼠/组）使用基于抗体的38丛Luminex阵列进行测量。显示了基因型或C31治疗组之间存在显著差异的细胞因子水平的量化，包括：白细胞介素（IL）-6(A类)，肿瘤坏死因子α（TNFα）(B类)，IL-2(C类)，CXCL10(D类)，趋化因子（C-C基序）配体5（CCL5）/调节活化正常T细胞表达和分泌（RANTES）(E类)，IL-1β(F类)，白介素-22(**G公司**)，转化生长因子β（TGF-β）(**H（H）**)，干扰素-γ（IFN-γ）(我)，CCL11/eotaxin(J)、血管内皮生长因子（VEGF）(**K（K）**)和CCL2(**L（左）**). 有关基因型之间未显示显著差异的细胞因子水平的量化，请参见（补充材料，图6）。结果表示为中值荧光强度（MFI）的平均值 ± 经Luminex分析的WT-Veh组标准化。用方差分析和Fisher LSD或Student LSD确定统计显著性t吨-测试**P（P）* < 0.05, ***P（P）* ≤ 0.01和****P（P）*≤ 0.005对WT-Veh；⁺*P（P）* ≤ 0.05和⁺⁺*P（P）* ≤ 0.01相对于R6/2-Veh。

**图9。**
之间的相关性[¹⁸F] R6/2小鼠PBR06-PET摄取和TSPO、IBA-1、细胞因子和GFAP水平。具有线性回归线的散点图，显示了[¹⁸F] PBR06-PET信号与TSPO免疫带密度(A类–C类)和IBA-1免疫染色占据的面积（%）(D类–F类)纹状体、皮层、海马以及细胞因子水平(**G公司**,**H（H）**)和GFAP免疫带密度(我)纹状体内(n个 = 6–10只小鼠/组，每组合并进行分析）。斯皮尔曼等级相关系数(第页)和*P（P）*显示值。

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