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.2018年5月29日；8(1):8251.
doi:10.1038/s41598-018-26394-5。

冷激发期间棕色脂肪组织线粒体稳态需要线粒体吞噬

袁璐 1, 藤冈久志 2, 迪内什·乔希 三, 李巧媛 4, Panjamaporn桑旺 5, 谢拜贤 5, 朱继云 6, 何塞·托里奥 5, 大卫·斯威特 5, 王岚（Lan Wang） 7, Shing Yan Chiu先生 三, 科伦·克罗尼格 7, 廖旭东 5, 穆克什·K·贾恩 8
附属公司

冷激发期间棕色脂肪组织线粒体稳态需要线粒体吞噬

袁璐等。 科学代表. .

摘要

棕色脂肪组织（BAT）是哺乳动物的一种特殊产热器官。BAT线粒体对冷变化产生热量以维持核心体温的能力对生物体的生存至关重要。虽然冷激活BAT线粒体生物发生被认为是产热适应的关键，但线粒体质量控制对这一过程的贡献尚不清楚。在这里，我们表明，在产热适应期间，棕色脂肪细胞线粒体稳态需要有丝分裂。冷孵育小鼠（4°C）BAT和经β-激动剂处理的棕色脂肪细胞中的线粒体明显增加。线粒体自噬的阻断会损害棕色脂肪细胞的线粒体氧化磷酸化（OX-PHOS）能力以及BAT线粒体的完整性。从机制上讲，冷激发BAT有丝分裂的诱导是UCP1依赖性的。此外，我们的结果表明，有丝分裂与线粒体生物发生相协调，维持活化的BAT线粒体内环境稳定。总之，我们的体内和体外研究结果表明，在寒冷适应期间，有丝分裂对棕色脂肪细胞线粒体内稳态至关重要。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
冷休克后BAT有丝分裂增加。(A类)冷培养BAT（n）的典型组织学和电镜照片 = 每组4只小鼠）。EM图片显示吞噬细胞体（由红色方框勾勒并在插图中放大）。比例尺：40 μm（上面板）；1 μm（下面板）。(B类)自噬基因图谱的火山图qPCR比较7d 4 °C挑战（n = 3只小鼠）至30 °C适应（n = 4只小鼠）小鼠BAT。右上角的红点是基因显著增加2倍（p < 0.05），共4个 °C挑战BAT。数据由GeneGlobe数据分析中心（Qiagen）分析。(C类)BAT公司地图1lc3a,平方米1和Ucp1单位mRNA水平。n个 = 每组5只小鼠。数据表示为平均值 ± SEM与BAT mRNA提取物的热中性比较*第页 < 0.05通过双尾学生t检验。(D类)自噬标记LC3和p62的蛋白质印迹；第7天开始BAT组织蛋白提取物（上面板）和线粒体蛋白提取物（下面板）中的UCP1和Cox4蛋白水平4 °C激发小鼠和30只 °C-使用Veh（0.9%盐分）或CQ治疗（n = 每组3只小鼠）。Veh：车辆；CQ：氯喹。
图2
图2
刺激后褐色脂肪细胞自噬增加。(A类)LC3和p62的蛋白印迹；在bafilomycin A1（BAFA1）存在和不存在的情况下，Con和CL（10uM）刺激组培养BA线粒体蛋白提取物中的UCP1和Cox4蛋白水平（n = 每组3人）。(B类)用TMRM标记的GFP-LC3转基因小鼠BA的代表性延时共聚焦荧光成像。在CL（2.5）存在和不存在的情况下对细胞进行成像 uM）。在4年期间 h实验中，围绕TMRM点的GFP-LC3结构被认为是有丝分裂结构（代表性的有丝分裂构造用白色方框勾勒出来，并在黄色方框的插图中放大）。比例尺：5 微米。GFP-LC3显示为绿色，TMRM显示为红色(C类)Con和CL处理BA中有丝分裂指数的量化。GFP-LC3围绕TMRM点的结构被视为有丝分裂结构和4年内每个细胞内有丝分裂的结构总数 h活细胞显像计数并作为有丝分裂指数。实验重复3次。数据表示为平均值 ± SEM与对照组比较*第页 < 0.05通过双尾学生t检验。(D类)CL处理BA中TMRM荧光强度变化的量化。计算被GFP-LC3包围的线粒体的TMRM强度，并将其归一化为附近非GFP-LC2共定位线粒体的荧光强度；数据表示为平均值 ± SEM与同一细胞内相邻区域的非GFP-LC3共定位（GFP-LC3-）线粒体进行比较*第页 < 0.05通过双尾学生t检验。Con：控制车辆；分类号：CL316243。
图3
图3
冷激活BAT有丝分裂依赖UCP1，PINK1介导。(A类)LC3和p62的蛋白印迹；PINK1和Parkin；对照组和对照组的UCP1和Cox4蛋白水平Ucp公司−/−7d后小鼠BAT线粒体蛋白提取物4 °C挑战（n = 每组3只小鼠）。(B类)CQ处理7d和4天后PINK1和Parkin水平的Western印迹 °C挑战（4 °C（摄氏度） + 车辆，4 °C（摄氏度） + CQ）和30 °C适应（30 °C（摄氏度） + Veh，30岁 °C（摄氏度） + CQ）小鼠线粒体蛋白提取物（n = 每组3只小鼠）。(C类)Con和CL处理的PINK1-GFP过度表达BA的代表性图像。线粒体被MitoTracker深红色FM标记。围绕点状结构被认为是有丝分裂结构。(D类)LC3和p62的蛋白印迹；对照组和对照组的Parkin、UCP1和Cox4蛋白水平粉红色1−/−7d后小鼠BAT线粒体蛋白提取物4 °C挑战（n = 每组3只小鼠）和30只小鼠中的一个样本 °C驯化BAT线粒体蛋白提取物作为对照。Con（3A）：对照小鼠；Veh：车辆；CQ：氯喹；Con（3C）：控制车辆；分类号：CL316243。比例尺：5 微米。
图4
图4
冷激活的BAT有丝分裂与线粒体生物发生相协调，对BAT线粒体内环境稳定至关重要。(A类)BAT线粒体生物发生程序关键转录激活物PGC1α、PGC1β、TFAM、NRF1和NRF2的蛋白质印迹；BAT蛋白裂解液中的线粒体蛋白ATP5A、UCP1和β-肌动蛋白 °C驯化（30°C）、4°C激发（4°C），有或没有CQ治疗（30°C + CQ和4°C + CQ）（n = 每组3只小鼠）。(C类)7天4°C激发后Veh或CQ处理的BAT线粒体的典型EM照片（n = 每组3只小鼠）。(D类)代表性EM图片贝肯+/负极和对照小鼠（n = 每组3只小鼠）BAT线粒体在第7天4°C激发后。(E类)代表性EM图片粉红色1−/−和WT小鼠（n = 每组3只小鼠）BAT线粒体。线粒体以星形标记，由红色方框勾勒并在插图中放大。红色箭头表示线粒体受损。CQ：氯喹；车辆：车辆。比例尺：1 微米。
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