Targeting skeletal endothelium to ameliorate bone loss

doi:10.1038/s41591-018-0020-z

.2018年6月；24(6):823-833.

doi:10.1038/s41591-018-0020-z。 Epub 2018年5月21日。

靶向骨骼内皮改善骨丢失

附属公司

¹美国纽约州纽约市康奈尔大学病理学和实验医学系。
²上海交通大学医学院上海市第九人民医院骨科，上海市骨科植入重点实验室。
^三美国纽约州洛克菲勒大学大脑发育与修复实验室。
⁴马萨诸塞大学医学院医学系风湿病科，马萨诸塞州伍斯特市，美国。
⁵美国纽约州纽约市特殊外科医院研究部。
⁶河北医科大学第三医院关节外科，石家庄，中国。
⁷美国纽约州纽约市特殊外科医院矫形外科成人重建和关节置换科。
⁸美国纽约康奈尔大学计算生物医学研究所。
⁹美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所和哈佛大学医学院癌症免疫学和病毒学系。
¹⁰哈佛医学院医学系和美国马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院。
¹¹美国纽约州纽约市康奈尔大学安萨里干细胞研究所医学系再生医学部。
¹²美国纽约州纽约市特殊外科医院生物力学系。
¹³关节炎和组织变性项目以及美国纽约州纽约市特殊外科医院David Z.Rosensweig基因组研究中心。
¹⁴美国纽约州纽约市康奈尔大学威尔康奈尔医学院医学系。
¹⁵美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所和哈佛大学医学院癌症免疫学和病毒学系。laurie_glimcher@dfci.harvard.edu。
¹⁶哈佛医学院医学系和美国马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院。laurie_glimcher@dfci.harvard.edu。
¹⁷美国纽约州纽约市康奈尔大学病理学和实验医学系。mag3003@med.cornell.edu。

PMID： 29785024
预防性维修识别码： PMC5992080
内政部： 10.1038/s41591-018-0020-z

靶向骨骼内皮改善骨丢失

任旭等。自然·医学. 2018年6月.

.2018年6月；24(6):823-833.

doi:10.1038/s41591-018-0020-z。 Epub 2018年5月21日。

附属公司

¹美国纽约州纽约市康奈尔大学病理学和实验医学系。
²上海交通大学医学院上海市第九人民医院骨科，上海市骨科植入重点实验室。
^三美国纽约洛克菲勒大学大脑发育与修复实验室。
⁴马萨诸塞大学医学院医学系风湿病科，马萨诸塞州伍斯特市，美国。
⁵美国纽约州纽约市特殊外科医院研究部。
⁶河北医科大学第三医院关节外科，石家庄，中国。
⁷美国纽约州纽约市特殊外科医院矫形外科成人重建和关节置换科。
⁸美国纽约康奈尔大学计算生物医学研究所。
⁹美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所和哈佛大学医学院癌症免疫学和病毒学系。
¹⁰哈佛医学院医学系和美国马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院。
¹¹美国纽约州纽约市康奈尔大学安萨里干细胞研究所医学系再生医学部。
¹²美国纽约州纽约市特殊外科医院生物力学系。
¹³关节炎和组织变性项目以及美国纽约州纽约市特殊外科医院David Z.Rosensweig基因组研究中心。
¹⁴美国纽约州纽约市康奈尔大学威尔康奈尔医学院医学系。
¹⁵美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所和哈佛大学医学院癌症免疫学和病毒学系。laurie_glimcher@dfci.harvard.edu。
¹⁶哈佛医学院医学系和美国马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院。laurie_glimcher@dfci.harvard.edu。
¹⁷美国纽约州纽约市康奈尔大学病理学和实验医学系。mag3003@med.cornell.edu。

PMID： 29785024
预防性维修识别码： PMC5992080
内政部： 10.1038/s41591-018-0020-z

摘要

最近的研究确定了CD31的一个特殊子集^你好内粘蛋白^你好（CD31^你好EMCN公司^你好)积极调节骨形成的血管内皮。然而，尚不清楚CD31如何^你好EMCN公司^你好内皮水平与合成代谢性骨形成有关。具有成骨细胞特异性Shn3缺失的小鼠，其具有显著升高的骨形成，显示CD31增加^你好EMCN公司^你好内皮细胞。转录组学分析确定SLIT3是一种成骨细胞衍生的SHN3调节的促血管生成因子。Slit3基因缺失导致骨骼CD31减少^你好EMCN公司^你好内皮细胞，由于骨形成受损导致骨量降低，并部分逆转Shn3的高骨量表型^-/-老鼠。成骨细胞和CD31之间的这种耦合^你好EMCN公司^你好SLIT3-突变小鼠的骨折修复缺陷和SHN3-突变小鼠骨折修复增强表明，内皮细胞对骨愈合至关重要。最后，在绝经后骨质疏松小鼠模型中，注射重组SLIT3既能促进骨折愈合，又能抵消骨丢失。因此，靶向SLIT3通路的药物可能代表了一种新的血管靶向骨合成代谢治疗骨丢失的方法。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

LHG是葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline and Waters Corporations）的董事会成员，并持有其股权。她还是昆蒂斯制药公司的创始人。

数字

图1
*第3页*^−/−小鼠CD31水平较高^你好EMCN公司^你好内皮细胞。(一,b条)典型共焦图像(n个=每组4张照片），2周龄*第3页^+/+*和*第3页^−/−*雄性小鼠股骨CD31染色(一)或内毒素（EMCN）(b条)（红色）和4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI，蓝色）。生长板和皮质骨用虚线标记。比例尺，300μm（顶部）和50μm（底部）。(**c（c）**)2周龄股骨切片骨髓腔内相对CD31-阳性（顶部）和EMCN-阳性血管面积（底部）的定量*第3页^+/+*和*第3页^−/−*雄性小鼠(n个=每组4人）。(d日)代表性图片(n个=每组3张总图像）的CD31（绿色）和EMCN（红色）双重免疫染色股骨切片。生长板上有标记。比例尺，100μm。(**e（电子）**,**（f）**)代表性流式细胞仪图(**e（电子）**)带量化(**（f）**)CD31的^你好EMCN公司^你好2周龄儿童股骨内皮细胞的研究*第3页^+/+*和*第3页^−/−*老鼠(n个=每组4人）。数值代表平均值±标准误差***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001由未配对的双尾学生t吨-在所有面板中进行测试。

图2
烧蚀*第3页*成骨细胞增强体内骨生成和血管生成。(一)股骨远端小梁骨（左）和骨体积/总体积（BV/TV）（右）的典型μCT图像*第3页^{飞行/飞行}*(n个=7）和*第3页^dmp1型*(n个=8）8周龄雄性小鼠。比例尺，1mm。(b条)中L3椎体（左）和BV/TV（右）的典型组织形态计量学图像*第3页^{飞行/飞行}*(n个=6）和*第3页^dmp1型*(n个＝4）8周龄的雄性小鼠。比例尺，500μm。(**c（c）**,d日)钙黄绿素双重标记的代表性图像(**c（c）**)组织形态计量学参数的量化(d日)L3椎骨的*第3页^{飞行/飞行}*和*第3页^dmp1型*8周龄雄性小鼠。小梁矿物并置率（MAR，mm天⁻¹)，骨形成率/骨表面（BFR/BS，mm^三毫米⁻²年⁻¹)，破骨细胞数量/骨周长（编号Oc./B.Pm）和成骨细胞表面/骨表面（Ob.S/BS，%）。比例尺，300μm。MAR和BFR/BS：n个=每组6人；不，10月/B.Pm和Ob。S/BS：n个=每组5人。(**e（电子）**)典型共焦图像(n个=每组3张总图像）2周大的股骨切片*第3页^{飞行/飞行}*和*第3页^dmp1型*EMCN（红色）和CD31（绿色）雄性小鼠。生长板用虚线标记。比例尺，100μm。(**（f）**,克)代表性流式细胞仪图(**（f）**)CD31的相对频率^你好EMCN公司^你好内皮细胞(克)来自2周龄雄性的股骨*第3页^dmp1型*(n个=6）和*第3页^{飞行/飞行}*(n个=5）小鼠。(小时,我)股骨远端干骺端小梁骨的典型μCT图像(小时)BV/TV的相对定量分析(我)英寸*第3页^{飞行/飞行}*（油=7；三苯氧胺=7）和*第3页^ocn-ert2型*雄性小鼠（油=6；三苯氧胺=8）。在向4周龄小鼠注射三苯氧胺12周后进行分析。比例尺，1mm。(j个)典型共焦图像(n个=每组3张总图像）的EMCN（红色）和DAPI（蓝色）免疫染色股骨切片*第3页^{飞行/飞行}*和*第3页^ocn-ert2*雄性小鼠于注射三苯氧胺4周后进入4周龄小鼠。生长板用虚线标记。比例尺，300μm。(k个,我)代表性流式细胞仪图(k个)CD31的相对频率^你好EMCN公司^你好内皮细胞(我)从股骨*第3页^{飞行/飞行}*和*第3页^ocn-ert2*雄性小鼠(n个=每组5只），在向4周大的小鼠注射三苯氧胺6周后。数值代表平均值±标准误差**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001全部由未配对的双尾学生t吨-测试或通过单因素方差分析，然后在所有面板中进行Dunnett检验。

图3
抑制*第3页*增强*狭缝3*成骨细胞中的表达。(一,b条)代表性图片(一)和相对量化(b条)骨髓源性内皮祖细胞（EPOCs）跨孔迁移分析。基本培养基（BM）；条件培养基（CM）。n个=每组5人。(**c（c）**,d日)代表性图片(**c（c）**)以及管支数的相对量化(d日)使用EPOCs进行基质凝胶管形成测定。n个=每组5人。(**e（电子）**)差异表达基因的基因本体（GO）富集分析*第3页*^−/−成骨细胞与*第3页^+/+*成骨细胞(**（f）**)原发性血管生成前基因表达*第3页^+/+*和*第3页^−/−*成骨细胞。(克)实时PCR狭缝3中的表达式*第3页^+/+*和*第3页^−/−*成骨细胞。n个=每组4人。(小时)信使RNA（mRNA）（左）和蛋白质（右）水平*狭缝3*表达GFP靶向对照或*第3页*shRNAs在成骨条件下培养。n个=每组4人。(我)mRNA（左）和蛋白质（右）水平*狭缝3*hMSCs中过度表达载体控制或*第3页*在成骨条件下培养。。n个=每组4人。(j个)ELISA检测SLIT3分泌*第3页^+/+*和*第3页^−/−*成骨细胞。n个=每组6人。(k个)实时PCR分析*狭缝3*在里面*第3页^+/+*和*第3页*^KI/KI成骨细胞(n个= 4). (我)实时PCR分析*狭缝3*用曲美替尼（TTNB）治疗的hMSCs。n个=每组6个。(米)典型共焦图像(n个=每组3张总图像）来自2周龄儿童股骨的CD31（绿色）和EMCN（红色）免疫染色切片*第3页^+/+*和*第3页^KI/KI*雄性小鼠。生长板用虚线标记。比例尺，100μm。数值代表平均值±标准误差**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001由未配对的双尾学生t吨-检验或单因素方差分析，然后在所有面板中进行Dunnett检验。所有免疫印迹都是从原始样本中裁剪出来的。

图4
*狭缝3*^−/−小鼠骨骼血管和骨量减少体内. (**a–d**)代表性图片(一,**c（c）**)以及管支数的相对量化(b条,d日)用EPOCs进行Matrigel试管形成分析。n个=每组5人。比例尺，200μm。(**c（c）**,d日)如有指示，添加SLIT3-中和抗体或同型对照。比例尺，200μm。(**e（电子）**,**（f）**)CD31或EMCN（红色）和DAPI（蓝色）免疫染色切片的典型共焦图像(**e（电子）**)和相对量化(**（f）**)男性股骨BM腔CD31-阳性或EMCN-阳性血管区域*狭缝3^+/+*和*狭缝3^−/−*2周龄小鼠。n个=每组4人。生长板和皮质骨用虚线标记。比例尺，300μm。(克,小时)典型共焦图像(n个=每组3张总图像）CD31（绿色）和EMCN（红色）免疫染色骨切片(克)流式细胞仪点图(小时，左）和CD31的相对频率^你好EMCN公司^你好内皮细胞(小时，右）2周大的股骨*第3页^+/+狭缝3^+/+*(n个= 5)*，第3页^+/+狭缝3^−/−*(n个= 3)*，第3页^−/−狭缝3^+/+*(n个=5）和*第3页^−/−狭缝3^−/−*老鼠(n个= 5). 生长板用虚线标记。比例尺，100μm。(我)L3椎体的典型组织学图像（左）和相对BV/TV（中）(*狭缝3^+/+*＝9，*狭缝3*^−/−=7）和股骨远端干骺端皮质厚度（右侧）(*狭缝3^+/+*= 7,*狭缝3*^−/−=6）6周龄时。比例尺，500μm。(j个)6周龄儿童股骨远端干骺端小梁骨的典型μCT图像（左）和相关BV/TV分析*第3页^+/+狭缝3^+/+*(n个= 7)*，第3页^+/+狭缝3^−/−*(n个= 7)*，第3页^−/−狭缝3^+/+*(n个=7）和*第3页^−/−狭缝3^−/−*老鼠(n个=6）（右）。比例尺，1mm。(k个)男性股骨远端干骺端骨小梁的典型μCT图像（左）和相对骨小梁BV/TV分析（中）以及股骨中段皮质骨厚度*狭缝3^+/+*老鼠(n个=8）和*狭缝3*^−/−老鼠(n个=5）在12周龄时。比例尺，1mm。(我,米)钙黄绿素标记的代表性图像(我)以及6周龄婴儿MAR和BFR/BS的相对组织形态计量学定量*第3页^+/+狭缝3^+/+*(n个= 5)*，第3页^+/+狭缝3^−/−*(n个= 6)*，第3页^−/−狭缝3^+/+*(n个=4）和*第3页^−/−狭缝3^−/−*雄性小鼠(n个= 4). 比例尺，100μm。数值代表平均值±标准误差**P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01和****P（P）*<0.001由未配对的双尾学生t吨-测试或单向方差分析，然后对所有面板进行邓内特测试。

图5
成骨细胞衍生*狭缝3*控制成骨和CD31^你好EMCN公司^你好内皮细胞通过ROBO1。(一,b条)典型共焦图像(n个=每组3张总图像）CD31（红色）和DAPI（蓝色）(一)或CD31（绿色）、EMCN（红色）和DAPI（蓝色）(b条)2周龄股骨切片染色*OSX Cre公司*和*狭缝3^奥斯克斯*雄性小鼠。生长板和皮质骨用虚线标记。比例尺，100μm。(**c（c）**)3周龄儿童股骨远端干骺端小梁骨的典型μCT图像（左）和相对BV/TV分析（右）*OSX Cre公司*和*狭缝3^奥斯克斯*雄性小鼠。比例尺，1mm。n个=每组6人。(d日)3周龄儿童股骨中段（左）的典型μCT图像和相对皮质骨厚度分析（右）*OSX Cre公司*和*狭缝3^奥斯克斯*雄性小鼠。比例尺，1mm。n个=每组6人。(**e（电子）**)12周龄股骨远端干骺端小梁骨的典型μCT图像（左）和相关BV/TV分析*机器人1^+/+*(n个=4）和*机器人1^−/−*雌性小鼠(n个= 5). 比例尺，1mm。(**（f）**)典型共焦图像(n个=每组3张图像），CD31（绿色）和EMCN（红色），DAPI（蓝色）染色股骨切片，2周龄*机器人1^+/+*和*机器人1^−/−*老鼠。生长板用虚线标记。比例尺，100μm。数值代表平均值±s.e.m**P（P）*<0.05和****P（P）*<0.001由未配对的双尾学生t吨-在所有面板中进行测试。

图6
注射重组SLIT3对骨折愈合和卵巢切除引起的骨丢失具有治疗作用。(一,b条)代表性μCT(一)、H&E染色(b条)和EMCN免疫组织化学（IHC）图像(b条，插入）(n个=每组4张总图像）。虚线框表示断裂位置。箭头突出显示EMCN阳性船只。比例尺=μCT中的1 mm，H&E中的200μm，EMCN IHC中的100μm。(**c–f**)非负离子频率(**c（c）**,*第3页^+/+狭缝3^+/+*= 8，第3页^+/+狭缝3^−/−= 11，第3页^−/−狭缝3^+/+=8和*第3页^−/−狭缝3^−/−*=8），μCT测量骨痂区BV/TV(d日,*第3页^+/+狭缝3^+/+*= 8，第3页^+/+狭缝3^−/−= 7，第3页^−/−狭缝3^+/+=8和*第3页^−/−狭缝3^−/−*=7），EMCN阳性血管数(**e（电子）**，左，n个=每组4个）和最大压缩载荷(**e（电子）**，对，n个=每组4个）。(**f–g**)代表性μCT(**（f）**)、H&E染色(克)和EMCN IHC(克，插入）图像(n个=每组4张总图像），在骨折后21天静脉注射SLIT3或PBS后的小鼠股骨。μCT比例尺=1 mm，H&E为200μm，EMCN IHC为100μm。(**h–j小时**)骨痂区BV/TV的μCT分析(小时，车辆=7；SLIT3=8），EMCN阳性血管数和容积(我,n个=每组5个）和最大压缩载荷和刚度(j个,n个=每组5只），骨折21天后静脉注射SLIT3或PBS(k个)测量小鼠股骨骨折后21天收获的骨折骨痂BV/TV（左）和最大载荷（右），插入浸泡有SLIT3或载剂的明胶海绵（BV/TV：Non-sponge=4，sponge-PBS=8，sponge-SLIT3=8；最大载荷：Non-spenge=6，sponge-PBS=7，sponge-SLIT3=7）。(我)典型共焦图像(n个=每组3张总图像），CD31（绿色）和EMCN（红色）双重免疫染色的小鼠股骨骨痂切片，骨折后21天，插入浸泡有SLIT3或载体（高倍，插入）的明胶海绵。箭头突出显示CD31^你好EMCN公司^你好船舶。比例尺，400μm。(米,n个)股骨远端小梁骨的典型μCT图像(米)和相对BV/TV（Sham=9，OVX+Vehicle=10，OVX+Slit3=9，O VX+PTH=8）。比例尺，1mm。数值代表平均值±标准误差**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001，通过Fisher精确检验（小组c），非配对双尾学生t吨-测试或通过单向方差分析，然后在所有其他面板中进行邓内特测试。

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中的注释

内皮细胞-成骨细胞串扰。
新泽西州伯纳德。新泽西州伯纳德。 Nat Rev风湿病。2018年7月；14（7）:386。doi:10.1038/s41584-018-0034-4。 Nat Rev风湿病。2018 PMID：29875380 没有可用的摘要。
骨合成代谢治疗的新视野？
Ignatius A，Tuckermann J。 Ignatius A等人。 Nat Rev内分泌。2018年9月；14(9):508-509. doi:10.1038/s41574-018-0069-2。 Nat Rev内分泌。2018 PMID：30050157 没有可用的摘要。

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1. Xie H，等。破骨细胞前体分泌的PDGF-BB在与成骨相关的过程中诱导血管生成。《国家医学》2014；20:1270–1278.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Shim JH等。Schnurri-3调节成骨细胞WNT信号传导下游的ERK。临床投资杂志。2013;123:4010–4022.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Jones DC等。锌指接合器蛋白Schnurri-3对成人骨量的调节。科学。2006;312:1223–1227.-公共医学

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[3] Ramasamy SK、Kusumbe AP、Wang L、Adams RH。内皮缺口活性促进骨血管生成和成骨。自然。2014;507:376–380.-项目管理咨询公司-公共医学

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[5] Xie H，等。破骨细胞前体分泌的PDGF-BB在与成骨相关的过程中诱导血管生成。《国家医学》2014；20:1270–1278.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Xie H，等。破骨细胞前体分泌的PDGF-BB在与成骨相关的过程中诱导血管生成。《国家医学》2014；20:1270–1278.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Shim JH等。Schnurri-3调节成骨细胞WNT信号传导下游的ERK。临床投资杂志。2013;123:4010–4022.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Shim JH等。Schnurri-3调节成骨细胞WNT信号传导下游的ERK。临床投资杂志。2013;123:4010–4022.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Jones DC等。锌指接合器蛋白Schnurri-3对成人骨量的调节。科学。2006;312:1223–1227.-公共医学

[10] Jones DC等。锌指接合器蛋白Schnurri-3对成人骨量的调节。科学。2006;312:1223–1227.-公共医学

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