Metformin prevents nerve growth factor-dependent proliferative and proangiogenic effects in epithelial ovarian cancer cells and endothelial cells

doi:10.1177/1758835918770984

.2018年5月4日10:1758835918770984。

doi:10.1177/1758835918770984。 2018年eCollection。

二甲双胍预防上皮性卵巢癌细胞和内皮细胞中神经生长因子依赖性增殖和促血管生成作用

玛丽扎·加里多¹, 卡罗来纳州维拉¹, 玛格丽塔·维加¹, 安德鲁·F·G·奎斯特², 卡门·罗梅罗^三

附属机构

¹智利圣地亚哥智利大学医学院妇产科医院内分泌和生殖生物学实验室。
²智利圣地亚哥大学医学院、智利塞卢拉通信实验室、埃塞西奥研究中心、代谢与代谢中心（CEMC）塞卢拉分子生物学研究所、智利生物研究所（ICBM）医学院、圣地亚哥智利大学医学院，智利慢性病高级中心（ACCDiS），智利圣地亚哥。
^三智利圣地亚哥Santos Dumont 999 Clínico Universidad de Chile医院，邮编8380456；智利圣地亚哥智利克里尼科大学医院内分泌和生殖生物学实验室；智利圣地亚哥智利大学医学院妇产科；智利圣地亚哥慢性病高级中心（ACCDiS）。

采购管理信息： 29774060
PMCID公司：项目编号：5949935
内政部： 10.1177/1758835918770984

二甲双胍预防上皮性卵巢癌细胞和内皮细胞中神经生长因子依赖性增殖和促血管生成作用

玛丽扎·加里多等。 Ther Adv Med Oncol公司. 2018.

.2018年5月4日10:1758835918770984。

doi:10.1177/1758835918770984。 2018年eCollection。

作者

玛丽扎·加里多¹, 卡罗来纳州维拉¹, 玛格丽塔·维加¹, 安德鲁·F·G·奎斯特², 卡门·罗梅罗^三

附属机构

¹智利圣地亚哥智利大学医学院妇产科医院内分泌和生殖生物学实验室。
²智利圣地亚哥大学医学院、智利塞卢拉通信实验室、埃塞西奥研究中心、代谢与代谢中心（CEMC）塞卢拉分子生物学研究所、智利生物研究所（ICBM）医学院、圣地亚哥智利大学医学院，智利慢性病高级中心（ACCDiS），智利圣地亚哥。
^三智利大学Clínico医院，Santos Dumont 999，圣地亚哥8380456，智利；智利圣地亚哥智利克里尼科大学医院内分泌和生殖生物学实验室；智利圣地亚哥智利大学医学院妇产科；智利圣地亚哥慢性病高级中心（ACCDiS）。

采购管理信息： 29774060
PMCID公司：项目编号：5949935
内政部： 10.1177/1758835918770984

摘要

背景：上皮性卵巢癌（EOC）的特征是由促血管生成因子和生长因子调节的血管生成加剧。神经生长因子（NGF）在EOC中过度表达，促进增殖和存活，被认为是促血管生成因子。二甲双胍是一种常用于治疗糖尿病的药物，具有抗肿瘤作用，但其潜在机制尚不清楚。鉴于目前的治疗方法对EOC患者产生的效果并不理想，本研究的目的是确定二甲双胍对NGF增强EOC细胞增殖和内皮细胞血管生成潜能的影响。

方法：用NGF和二甲双胍处理A2780（EOC）、HOSE（人类卵巢表面上皮细胞）和EA.hy926（内皮细胞）细胞。评估所有三种细胞系的细胞活力、细胞增殖和细胞周期，以及内皮EA.hy926细胞的血管生成潜能。

结果：NGF增强A2780、HOSE和EA.hy926细胞的增殖(第页<0.05），而二甲双胍治疗降低了A2780和EA.hy926细胞的增殖(第页< 0.05). 此外，二甲双胍可以阻止EA.hy926细胞中NGF增强的血管生成评分(第页< 0.05).

结论：鉴于NGF在EOC进展中起着重要作用，我们目前的研究结果表明二甲双胍作为卵巢癌的辅助治疗具有很大的前景。

关键词：NGF；血管生成；内皮细胞；二甲双胍；卵巢癌细胞；增殖。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。

数字

**图1。**
NGF增加A2780、HOSE和EA.hy926细胞的增殖。用NGF（25、50和100 ng/ml）刺激细胞48小时，然后评估细胞数量。（a–c）A2780、软管和NGF治疗后EA.hy926细胞（与基础条件有关的百分比，n个=3，一式三份）。在随后的实验中，用100 ng/ml的NGF刺激细胞，无论是否存在TrkA抑制剂GW441756（GW；20 nM）或NGF中和抗体（Ab；5 ug/ml）6小时（d–f）A2780、HOSE和EAhy中的细胞死亡。926NGF处理后的细胞（折叠变化；n个= 4); （g–i）半定量分析Ki-67免疫检测A2780、HOSE和EA.hy926细胞（折叠变化，每组8张图像，n个= 3); 细胞周期不同阶段的（k–m）细胞百分比（折叠变化，n个= 4). 统计上的重大变化如下所示*第页< 0.05; **第页< 0.01; ***第页<0.001. 统计分析，Kruskal–Wallis检验。B、基础条件；HOSE，人卵巢表面上皮细胞；N50，NGF 50纳克/毫升；N100，NGF 100 ng/ml；神经生长因子；TrkA、，原肌球蛋白受体激酶A。

**图2。**
二甲双胍降低A2780和EA.hy926细胞的增殖。用二甲双胍（0.5、1、5和10 mM）处理细胞48小时然后评估细胞存活率和细胞数。（a–c）电池二甲双胍治疗后A2780、HOSE和EA.hy926细胞计数（与基础条件有关的百分比，n个=3英寸一式三份）。在随后的实验中，用10 mM二甲双胍用于A2780、HOSE和EAhy中48小时（d–f）细胞死亡。926二甲双胍处理后的细胞（折叠变化；n个= 4);（g–i）Ki-67免疫检测的半定量分析二甲双胍治疗（折叠改变，每组8张图像，n个= 3); （j–l）不同细胞的百分比二甲双胍治疗后的细胞周期阶段。从统计角度来看重大变化如下所示*第页< 0.05;**第页< 0.01; ***第页< 0.001.统计分析，Kruskal–Wallis和Mann–Whitney检验。B、基底；软管，人卵巢表面上皮细胞M0.5，二甲双胍0.5毫米；M1，二甲双胍1 mM；M5，二甲双胍5 mM；M10，二甲双胍10百万。

**图3。**
二甲双胍治疗排除NGF增强的生存能力，并降低A2780、HOSE和EA.hy926电池的数量。用二甲双胍（1 mM和10 mM）和NGF（100 ng/ml）刺激细胞持续48小时（a–f）：A2780、HOSE和EA.hy926细胞的活力(n个=3，一式三份）；（g–l）细胞数量(n个=3，一式三份）。统计意义重大差异表示为*第页< 0.05;**第页< 0.01; ***第页< 0.001;∆=第页< 0.05. 统计分析，Kruskal–Wallis测试和Mann-Whitney测试。B、基底；HOSE，人卵巢表面上皮；M1，二甲双胍1 mM；M10，二甲双胍10 mM；N100，NGF 100 ng/ml；NGF，神经生长因子。

**图4。**
二甲双胍治疗降低NGF增强的Ki-67免疫检测和细胞A2780、HOSE和EA.hy926细胞的周期进展。用二甲双胍（10 mM）处理细胞48小时在过去6小时内出现NGF（100 ng/ml）。（a）典型图像在每个细胞系中进行Ki-67免疫检测；放大杆，50 um；（b–d）Ki 67免疫检测的半定量（每种检测8张图像组；n个= 3); （e–g）不同细胞的百分比细胞周期阶段；A2780、HOSE和EAhy.926（折叠）中的（h–j）细胞死亡变化；n个= 4). 统计上的显著差异表示为*第页< 0.05; **第页< 0.01; ***第页< 0.001. 统计分析，Kruskal–Wallis测试。B、基底；软管，人卵巢表面上皮细胞M，二甲双胍10毫米；N、 NGF 100纳克/毫升；NGF，神经生长因子。

**图5。**
NGF增强而二甲双胍降低EA.hy926的血管生成评分细胞。用NGF（50或100 ng/ml）刺激接种在新鲜培养基中的细胞或用二甲双胍（1、5和10 mM）处理，然后在基质覆盖板8小时（a、e）或（a和e）代表性细胞暴露于不同浓度NGF或二甲双胍的图像；放大倍数棒=50μm。（b–c，f–g）两个参数的分析指示EA.hy926的血管生成能力：形成多边形结构（网格）和连接；（d，h）或（d和h）EA.hy926细胞的血管生成评分（每组8张图像，n个= 4). 统计上的显著差异是表示为*第页< 0.05. 统计分析，Kruskal–Wallis测试。NGF，神经生长因子。

**图6。**
二甲双胍降低NGF增强的血管生成评分和EA.hy926细胞。将细胞接种在新鲜培养基中，并用NGF（100ng/ml）和二甲双胍（1、5或10 mM），然后在Matrigel覆盖板上培养对于迁移试验，用NGF（100）处理细胞ng/ml）和二甲双胍（10 mM）6小时，然后静置迁移在刺激物的相同上清液中再加2h。（a）显示了血管生成评分的代表性图像；放大杆=50微米；（b） EA.hy926细胞的血管生成评分(n个= 4);（c）显示了迁移分析的代表性图像；放大倍率bar=50μm。（d） EA.hy926细胞的迁移（每组8个图像，n个= 3). 统计上的显著差异是表示为*第页< 0.05; **第页<0.01; ***第页< 0.001; ***第页<0.0001. 统计分析，Kruskal–Wallis检验。NGF，神经生长因子。

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1. Auersperg N，Wong AS，Choi KC，等。卵巢表面上皮：生物学、内分泌学和病理学。Endocr Rev 2001；22: 255–288.-公共医学
1. Bamberger ES，Perrett CW公司。上皮性卵巢癌的血管生成。Mol Pathol 2002；55: 348–359.-项目管理咨询公司-公共医学
1. 英国癌症研究。卵巢癌：生存，http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/ovarian-cancer/survival（2006年，2018年4月12日查阅）。
1. 美国癌症协会。卵巢癌的分期生存率，https://www.cancer.org/cancer/ovarian-cancer/detection-diagnosis-staging。。。（2017年，2016年2月4日查阅）。

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[9] 美国癌症协会。卵巢癌的分期生存率，https://www.cancer.org/cancer/ovarian-cancer/detection-diagnosis-staging。。。（2017年，2016年2月4日查阅）。

[10] 美国癌症协会。卵巢癌的分期生存率，https://www.cancer.org/cancer/ovarian-cancer/detection-diagnosis-staging。。。（2017年，2016年2月4日查阅）。

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