Mutations in PPCS, Encoding Phosphopantothenoylcysteine Synthetase, Cause Autosomal-Recessive Dilated Cardiomyopathy

doi:10.1016/j.ajhg.2018.03.022

.2018年6月7日；102(6):1018-1030.

doi:10.1016/j.ajhg.2018.03.022。 Epub 2018年5月10日。

PPCS基因突变，编码磷戊烯酰半胱氨酸合成酶，导致自体隐性扩张型心肌病

阿坎吉拉·尤索¹, 玛丽特·威尔斯玛², 汉斯·约阿希姆·施勒^三, Ben Pode-Shakked公司⁴, 迪娜·马雷克·雅格尔⁵, 马蒂亚斯·格里加^三, 托马斯·施瓦茨梅尔⁶, 里卡多·贝鲁蒂⁷, 巴德·阿尔哈达德⁸, 巴特·卡农⁹, 尼古拉·格拉泽希克（Nicola A Grzeschik）⁹, 尤尔根·G·奥肯¹⁰, Zeev Perles公司¹¹, 伊莎·塞勒姆¹², 奥塔尔·巴雷尔¹³, 阿米尔·瓦尔迪¹⁴, 玛丽娜·鲁宾斯坦¹⁵, 塔尔·蒂洛什¹², 加尔·杜布诺夫·拉兹¹⁶, 安娜·C·梅西亚斯¹⁷, 卡特琳娜梗⁶, 艾丽斯·巴沙克¹⁸, 亚历克斯·沃尔科夫¹⁸, 卡米拉·阿维维¹⁸, 埃兰·埃亚尔¹⁹, 伊丽莎·马斯坦托诺⁶, 穆罕默德·库巴尔²⁰, 沙查尔·阿布迪⁵, 马蒂亚斯·布劳尼施²¹, 蒂姆·斯特罗姆⁶, 托马斯·梅廷格¹, 乔治·霍夫曼¹⁰, 霍尔格·普罗基什⁶, 托比亚斯·B·哈克²², 比安卡J J M布伦德尔², 多萝西娅·哈斯²³, Ody C M Sibon公司⁹, 耶尔·安妮克斯特²⁴

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¹德国慕尼黑科技大学人类遗传学研究所，邮编81675；德国纽黑堡85764号亥姆霍兹-岑特鲁姆-慕尼黑人类遗传学研究所；DZHK（德国心血管研究中心），合作网站慕尼黑心脏联盟，德国慕尼黑80802。
²荷兰阿姆斯特丹，1081 HZ，VUmc，阿姆斯特丹心血管科学，生理学系。
^三德国格列夫斯瓦尔德厄恩斯特·莫里茨·阿恩特大学基因与功能研究所Genomforschung，17489。
⁴以色列52621 Tel-Hashomer Sheba医疗中心Edmond and Lily Safra儿童医院代谢疾病科；以色列52621 Tel-Hashomer Sheba医疗中心Pinchas Borenstein Talpiot博士医疗领导计划；以色列Tel-Avi大学萨克勒医学院，6997801。
⁵以色列52621 Tel-Hashomer Sheba医疗中心Edmond and Lily Safra儿童医院代谢疾病科；以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801。
⁶德国慕尼黑科技大学人类遗传学研究所，邮编81675；人类遗传学研究所，德国纽黑堡85764号亥姆霍兹-岑特鲁姆-慕尼黑。
⁷人类遗传学研究所，亥姆霍兹-慕尼黑，85764 Neuherberg，德国。
⁸德国慕尼黑慕尼黑科技大学人类遗传学研究所，邮编81675。
⁹格罗宁根大学细胞生物学系，格罗宁恩大学医学中心，9713 AV Groningen，荷兰。
¹⁰德国海德堡大学儿童医院神经儿科和代谢医学科，69120。
¹¹以色列耶路撒冷91120 Hadassah希伯来大学医学中心儿科心脏病学系。
¹²以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；以色列Ramat Gan Tel-Hashomer 52621号Sheba医疗中心Edmond和Lily Safra儿童医院儿科心脏科。
¹³以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；以色列Sheba医学中心Sheba癌症研究中心，52621 Tel-Hashomer。
¹⁴以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；以色列Sheba医疗中心Edmond and Lily Safra儿童医院Edmond Safra国际先天性心脏中心儿科心脏重症监护室，52621 Tel-Hashomer。
¹⁵以色列Tel Hashomer 52621 Sheba医疗中心Edmond and Lily Safra儿童医院儿科重症医学科。
¹⁶以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；以色列Sheba医疗中心Edmond和Lily Safra儿童医院运动、营养和生活方式诊所，52621 Tel-Hashomer。
¹⁷德国纽黑堡85764号亥姆霍兹-岑特鲁姆-慕尼黑结构生物学研究所；慕尼黑生物分子核磁共振波谱综合蛋白质科学中心，德国加兴科技大学化学系，85747。
¹⁸以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；以色列Tel-Hashomer 52621 Sheba医疗中心病理科。
¹⁹以色列Sheba医学中心Sheba癌症研究中心，52621 Tel-Hashomer。
²⁰Clalit Health Services，以色列耶路撒冷，邮编93133。
²¹德国慕尼黑科技大学人类遗传学研究所，邮编81675；德国慕尼黑慕尼黑科技大学Klinikum rechts der Isar肾脏科，邮编81675。
²²慕尼黑慕尼黑工业大学人类遗传学研究所，81675；德国纽黑堡85764号亥姆霍兹-岑特鲁姆-慕尼黑人类遗传学研究所；德国图宾根大学医学遗传学和应用基因组研究所，邮编：72076。
²³德国海德堡大学儿童医院神经儿科和代谢医学科，69120。电子地址：dorothea.haas@med.uni-heidelberg.de。
²⁴以色列52621 Tel-Hashomer Sheba医疗中心Edmond and Lily Safra儿童医院代谢疾病科；以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；沃尔转化医学研究所，以色列Sheba医疗中心，52621 Tel-Hashomer。电子地址：yair.anikster@sheba.health.gov.il。

PMID： 29754768
预防性维修识别码：项目编号：C5992122
内政部： 2016年10月10日/j.ajhg.2018.03.022

PPCS基因突变，编码磷戊烯酰半胱氨酸合成酶，导致自体隐性扩张型心肌病

阿坎吉拉·尤索等。美国人类遗传学杂志. 2018.

.2018年6月7日；102(6):1018-1030.

doi:10.1016/j.ajhg.2018.03.022。 Epub 2018年5月10日。

作者

阿坎吉拉·尤索¹, 玛丽特·威尔斯玛², 汉斯·约阿希姆·施勒^三, Ben Pode-Shakked公司⁴, 迪娜·马雷克·雅格尔⁵, 马蒂亚斯·格里加^三, 托马斯·施瓦茨梅尔⁶, 里卡多·贝鲁蒂⁷, Bader Alhaddad公司⁸, 巴特·卡农⁹, 尼古拉·格拉泽希克（Nicola A Grzeschik）⁹, 尤尔根·G·奥肯¹⁰, Zeev Perles公司¹¹, 伊莎·塞勒姆¹², 奥塔尔·巴雷尔¹³, 阿米尔·瓦尔迪¹⁴, 玛丽娜·鲁宾什汀¹⁵, 塔尔·蒂洛什¹², 加尔·杜布诺夫·拉兹¹⁶, 安娜·C·梅西亚斯¹⁷, 卡特里娜梗⁶, 艾丽斯·巴沙克¹⁸, 亚历克斯·沃尔科夫¹⁸, 卡米拉·阿维维¹⁸, 埃兰·埃亚尔¹⁹, 伊丽莎·马斯坦托诺⁶, 穆罕默德·库巴尔²⁰, 沙查尔·阿布迪⁵, 马蒂亚斯·布劳尼施²¹, 蒂姆·斯特罗姆⁶, 托马斯·梅廷格¹, 乔治·霍夫曼¹⁰, 霍尔格·普罗基什⁶, 托比亚斯·B·哈克²², 比安卡J J M布伦德尔², 多萝西娅·哈斯²³, 奥迪C M锡邦⁹, 耶尔·安妮克斯特²⁴

附属公司

¹德国慕尼黑科技大学人类遗传学研究所，邮编81675；德国纽黑堡85764号亥姆霍兹-岑特鲁姆-慕尼黑人类遗传学研究所；DZHK（德国心血管研究中心），合作网站慕尼黑心脏联盟，德国慕尼黑80802。
²荷兰阿姆斯特丹，1081 HZ，VUmc，阿姆斯特丹心血管科学，生理学系。
^三德国格列夫斯瓦尔德厄恩斯特·莫里茨·阿恩特大学基因与功能研究所Genomforschung，17489。
⁴以色列52621 Tel-Hashomer Sheba医疗中心Edmond and Lily Safra儿童医院代谢疾病科；以色列52621 Tel-Hashomer Sheba医疗中心Pinchas Borenstein Talpiot博士医疗领导计划；以色列Tel-Avi大学萨克勒医学院，6997801。
⁵以色列52621 Tel-Hashomer Sheba医疗中心Edmond and Lily Safra儿童医院代谢疾病科；以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，邮编6997801。
⁶德国慕尼黑科技大学人类遗传学研究所，邮编81675；人类遗传学研究所，德国纽黑堡85764号亥姆霍兹-岑特鲁姆-慕尼黑。
⁷人类遗传学研究所，德国纽黑堡85764号亥姆霍兹-岑特鲁姆-慕尼黑。
⁸德国慕尼黑慕尼黑科技大学人类遗传学研究所，邮编81675。
⁹格罗宁根大学细胞生物学系，格罗宁恩大学医学中心，9713 AV Groningen，荷兰。
¹⁰德国海德堡大学儿童医院神经儿科和代谢医学科，69120。
¹¹以色列耶路撒冷91120 Hadassah希伯来大学医学中心儿科心脏病学系。
¹²以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；以色列Ramat Gan Tel-Hashomer 52621号Sheba医疗中心Edmond和Lily Safra儿童医院儿科心脏科。
¹³以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；Sheba癌症研究中心，Sheba医疗中心，52621 Tel Hashomer，以色列。
¹⁴以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；儿童心脏重症监护科，埃德蒙德·萨夫拉国际先天性心脏中心，埃德蒙德和莉莉·萨夫拉儿童医院，谢巴医疗中心，52621 Tel Hashomer，以色列。
¹⁵以色列52621 Tel-Hashomer Sheba医疗中心Edmond and Lily Safra儿童医院儿科危重症护理医学部。
¹⁶以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；以色列Sheba医疗中心Edmond和Lily Safra儿童医院运动、营养和生活方式诊所，52621 Tel-Hashomer。
¹⁷德国纽黑堡85764号亥姆霍兹-岑特鲁姆-慕尼黑结构生物学研究所；慕尼黑生物分子核磁共振波谱综合蛋白质科学中心，德国加兴科技大学化学系，85747。
¹⁸以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；以色列Tel-Hashomer 52621 Sheba医疗中心病理科。
¹⁹以色列Sheba医学中心Sheba癌症研究中心，52621 Tel-Hashomer。
²⁰克拉利特卫生服务中心，以色列耶路撒冷93133。
²¹德国慕尼黑科技大学人类遗传学研究所，邮编81675；德国慕尼黑慕尼黑科技大学Klinikum rechts der Isar肾脏科，邮编81675。
²²德国慕尼黑科技大学人类遗传学研究所，邮编81675；德国纽黑堡85764号亥姆霍兹-岑特鲁姆-慕尼黑人类遗传学研究所；德国图宾根大学医学遗传学和应用基因组研究所，邮编：72076。
²³德国海德堡大学儿童医院神经儿科和代谢医学科，69120。电子地址：dorothea.haas@med.uni-heidelberg.de。
²⁴以色列52621 Tel-Hashomer Sheba医疗中心Edmond and Lily Safra儿童医院代谢疾病科；以色列特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801；沃尔转化医学研究所，以色列Sheba医疗中心，52621 Tel-Hashomer。电子地址：yair.anikster@sheba.health.gov.il。

PMID： 29754768
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内政部： 2016年10月10日/j.ajhg.2018.03.022

摘要

辅酶A（CoA）是一种必需的代谢辅助因子，约4%的细胞酶使用它。它的作用是携带乙酰基和酰基并将其转移到其他分子上。细胞可以通过五个连续的酶步骤从维生素B5（泛酸）中重新合成辅酶A。磷酸泛酸酰半胱氨酸合成酶（PPCS）催化磷酸泛酸与ATP和半胱氨酸反应形成磷酸泛酸半胱氨酸途径的第二步。先天性辅酶a生物合成错误与脑铁蓄积性神经退行性变有关，这是一组罕见的神经系统疾病，其特征是基底节铁蓄积和进行性神经退变。来自两个患有扩张型心肌病的非血缘家族的五名个体的外显子组测序显示PPCS中的双等位基因突变，将CoA合成与心脏表型联系起来。对酵母和果蝇的研究证实了已鉴定突变的致病性。生化分析显示所有受累个体成纤维细胞中CoA水平降低。作为独立于PPCS的来源，泛乙炔可以进行CoA生物合成，这表明泛乙炔是仍活着的受影响个体的靶向治疗药物。

关键词：PPCS；辅酶A；扩张型心肌病；泛乙炔治疗；五烯酸盐；磷磷酰半胱氨酸合成酶。

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数字

图1
绿色中的辅酶A生物合成通用途径和相关疾病是指编码细胞溶质或线粒体亚型的基因。线粒体亚型与神经变性和脑铁蓄积有关（#234200，#615643）。灰色是标记的基因，预测其主要为胞质定位（反应体：PPCS）。星号(^∗)表明与疾病的关联在其他地方没有报道。

图2
的结构*PPCS公司*和被调查家庭的家谱（A）*PPCS公司*在基因产物中具有已知的保守蛋白结构域，并在这两个家族中发现受突变影响的氨基酸残基的定位和保存。过渡区未按比例绘制。序列比对中的着色表示氨基酸残基的身份。（B）基因突变的两个家族的系谱*PPCS公司*受影响（封闭符号）和健康（开放符号）家庭成员的突变状态。n.d.，未确定。

图3
患有心脏病的患者的心脏磁共振成像（cMRI）表现*PPCS公司*-相关扩张型心肌病（A）21岁个体IV.1（图中FB:IV.1）舒张（Ai）和收缩（Aii）的四琥珀视图。注意心室容积在不同阶段之间的减少变化。RA，右心房；LA，左心房；右心室；左心室。（B）个体IV.4（10岁时）在舒张期（Bi）和收缩期（Bii）的短轴倾斜，与低心输出量一致。（C）个体IV.4（后视图）胸部和头部血管的钆增强血管造影容积再现，显示血管系统正常。

图4
酵母的功能互补*驾驶室2*人类的缺失突变*PPCS公司*作为转化受体的基因变体株MGY9含有一个染色体*驾驶室2*由单拷贝URA3补充的零突变*驾驶室2*质粒pGE11。用于互补研究的单拷贝LEU2质粒含有酵母*驾驶室2*（阳性对照）和人类*PPCS公司*等位基因（野生型和变体c.320_334del，c.538G>c，c.698A>T）。图中显示了含有两个自主复制质粒的转化子（左，SCD-Ura-Leu.培养2天）。为了反选择URA3质粒pGE11，将转化子转移到添加有5-FOA的培养基中，并培养2或4天（中间，右）。

图5
中PPCS蛋白的Western Blot分析*PPCS公司*突变成纤维细胞（A）四名受累个体（FA:II.2，FB:IV.8，FB:Ⅳ.4，FB:IV.1）、一名健康对照受试者（C1）和个体II.2，家族A，辅以慢病毒转导和野生型PPCS的成纤维细胞的Western blot分析。分别装载7.5和15μg蛋白质。Tubulin被用作负荷控制。（B） western印迹的密度分析。误差条表示平均值的标准误差。（C）用蓝色天然凝胶电泳法对由1%十二烷基麦芽糖苷溶解的个体II.2、家族A和对照C1的总细胞提取物进行电泳。呼吸链复合物V的亚单位ATP5α用作负荷控制

图6
收集标准培养基下指数期生长的成纤维细胞中的总细胞CoA，进行均质化，并评估CoA含量。测量CoA标准品的连续稀释的相对荧光值（RFU）以生成校准曲线。利用校准曲线计算成纤维细胞中的CoA水平。来自三个无关对照组（图中为C1、C2、C3）和一个野生型转基因受影响个体的成纤维细胞*PPCS公司*（FA:II.2-T-PPCS）标记为蓝色；受影响的个体（FA:II.2，FB:IV.1，FB:IV.4，FB:V.8）标记为红色。结果是n=16值的平均值±SD。p值通过独立样本t检验计算。所有p值均为双侧，显著性水平为0.05。

图7
纯合子心脏生理参数改变*分布式PPCS*¹*黑腹果蝇*参数：（A）心率（单位：每分钟心跳次数），（B）心律失常指数，（C）收缩和舒张长度（单位：秒），（E）心壁缩短，（F）典型的波形图（10秒）。^∗∗p≤0.01和^***p≤0.001。对于（A）和（B），杂合子N=50，纯合子N=36；对于（C）、（D）和（E），杂合子N=18，纯合子N=15。

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[7] Annesi G.、Gagliardi M.、Ianello G.、Quattrone A.、Iannello G.、Quattrone A..意大利NBIA患者COASY的突变分析。帕金森综合征相关性。迪索德。2016;28:150–151.-公共医学

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[9] Evers C.、Seitz A.、Assmann B.、Opladen T.、Karch S.、Hinderhofer K.、Granzow M.、Paramasivam N.、Eils R.、Diessl N.通过全外显子组测序诊断CoPAN：唤醒熟睡的老虎的眼睛。美国医学遗传学杂志。A.2017年；173:1878–1886.-公共医学

[10] Evers C.、Seitz A.、Assmann B.、Opladen T.、Karch S.、Hinderhofer K.、Granzow M.、Paramasivam N.、Eils R.、Diessl N.通过全外显子组测序诊断CoPAN：唤醒熟睡的老虎的眼睛。美国医学遗传学杂志。A.2017年；173:1878–1886.-公共医学

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PPCS基因突变，编码磷戊烯酰半胱氨酸合成酶，导致自体隐性扩张型心肌病

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