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.2018年5月12日；17(1):68.
doi:10.1186/s12933-018-0713-0。

Hif1a突变和母亲糖尿病对子代心脏的不良影响

拉德卡·塞里科娃 1 2, 罗曼娜·波胡斯拉夫娃 1, 弗朗蒂斯克·帕普塞克 3, 大卫·塞德梅拉 3 4, 帕维尔·阿巴菲 5, 弗拉基米尔·贝内斯 6, 弗兰蒂斯克·科拉尔 3, 加布里埃拉·帕夫林科娃 7
附属公司

Hif1a突变和母亲糖尿病对子代心脏的不良影响

拉德卡·塞里科娃等。 心血管糖尿病. .

摘要

背景：流行病学研究表明，母亲糖尿病易使子女患心血管和代谢疾病。然而，对潜在外显率和疾病易感性的确切机制仍知之甚少。我们研究了低氧诱导因子1α与暴露于糖尿病宫内环境是否会影响成年后代心脏的功能和分子结构。

方法和结果：在小鼠模型中，我们证明了单倍体（Hif1a）+/-)糖尿病妊娠的后代在12周龄时出现左心室功能障碍，表现为心肌缩短率降低和结构重塑。RNA-seq转录谱分析显示糖尿病暴露Hif1a患者左心室中的转录组发生了显著变化+/-与发育、代谢、凋亡和血管生理学相关的后代。相反，野生型和Hif1a+/-糖尿病妊娠后代的免疫系统过程和炎症反应发生变化。免疫组织化学分析表明，Hif1a的单倍体不足和母体糖尿病暴露相结合，导致巨噬细胞浸润受损，晚期糖基化终产物水平增加，成年子代心脏血管稳态改变。

结论：总之，我们的研究结果提供了证据，表明Hif1a基因剂量的全球减少会增加母体糖尿病后代患心脏功能障碍的倾向，也强调了Hif1a是胎儿患成人心血管疾病的关键因素。

关键词：超声心动图；胎儿编程；心脏重塑；Hif1a单倍体不足；母亲糖尿病。

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数字

图1
图1
孕妇糖尿病暴露和Hif1a型变异对后代存活率和心脏重量的影响。平均存活数Hif1a型+/−P7糖尿病妊娠与非糖尿病妊娠每窝幼崽的比较(一). 体重(b条)，心脏重量(c（c）)，和心脏/身体比率(d日)在12周大的所有组中重量和Hif1a型+/−非糖尿病和糖尿病妊娠小鼠。这些值是平均值 ± 扫描电镜(一n个 = 11胎非糖尿病妊娠，n = 糖尿病妊娠10胎；b条–d日n个 = 20重量来自非糖尿病妊娠，n = 15重量糖尿病妊娠，n = 15用于Hif1a型+/−来自非糖尿病妊娠，n = 10Hif1a型+/−糖尿病妊娠）。通过双向方差分析评估统计学显著性：糖尿病效应（幼崽/窝数，P = 0.0391；体重，P < 0.0001; 心脏重量，P = 0.0124; 心脏/体重，P = 0.0003); 基因型与糖尿病的相互作用（心脏/体重，P = 0.0362). *通过事后Tukey多重比较测试得出的显著差异，*P < 0.05，**P < 0.01.e（电子）–小时12周龄小鼠心脏后半部分的典型扫描电子显微镜（SEM）
图2
图2
以下各项的组合Hif1a型单倍体不足和母亲糖尿病暴露改变了后代的超声心动图参数一 重量非糖尿病妊娠和b条 Hif1a型+/−糖尿病妊娠男性。c（c）,d日超声心动图评估1周龄和12周龄雄性后代的左室收缩功能分数缩短（FS）。e（电子）,（f）心率重量和Hif1a型+/−糖尿病和非糖尿病妊娠的男性在1周龄和12周龄时怀孕。这些值是平均值 ± 扫描电镜（1周龄：n = 20重量非糖尿病妊娠；n个 = 14重量糖尿病妊娠；n个 = 17Hif1a型+/−非糖尿病妊娠；n个 = 9Hif1a型+/−糖尿病妊娠；12周龄：n = 20重量非糖尿病妊娠；n个 = 15重量糖尿病妊娠和Hif1a型+/−非糖尿病妊娠；n个 = 10Hif1a型+/−糖尿病妊娠）。通过双向方差分析评估统计显著性：基因型效应（FS%P < 0.001); 和糖尿病影响（FS%P < 0.0001; 心率，P < 0.0001). *通过事后Tukey多重比较测试得出的显著差异，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001
图3
图3
母亲糖尿病和Hif1a型突变影响LV的转录组Hif1a型+/−12周龄婴儿心脏LVs的全球基因表达谱重量和Hif1a型+/−糖尿病或非糖尿病妊娠小鼠（n = 通过RNA测序测定各组不同窝数小鼠的LVs。一所有组中差异表达基因的层次聚类以热图和树状图表示。b条受以下因素影响的差异表达基因分类Hif1a型+/−功能注释工具DAVID的突变和孕妇糖尿病暴露。值表示每个类别的基因数。c（c）维恩图显示了差异表达（上调和下调）基因的数量和比例 ≥ 30%的变化Hif1a型+/−和重量糖尿病妊娠和Hif1a型+/−非糖尿病妊娠与重量非糖尿病妊娠。d日使用g:Profiler进行富集分析；值表示每个生物过程类别的基因数量
图4
图4
母亲糖尿病暴露增加细胞凋亡和Hif1a型+/−突变改变了12周龄仔鼠左心室心肌中巨噬细胞的浸润。一–d日成人心肌中TUNEL染色（绿色）和Hoechst染色细胞核（蓝色）的代表性图像（箭头表示TUNEL+单元格）。比例尺 = 100微米。e（电子）TUNEL的量化+每毫米凋亡细胞数2左心室心肌。这些值是平均值 ± 扫描电镜（n = 4个人/3部分/组）。（f）–我成年心肌中巨噬细胞标志物F4/80（绿色）与Hoechst染色细胞核（蓝色）的免疫组织化学染色的代表性共焦图像（箭头指示F4/80+单元格）。比例尺 = 50微米。j个F4/80的量化+左心室心肌视野中每一区域的细胞数。这些值是平均值 ± 扫描电镜（n = 1节/2–5个z堆栈/4个人/组）。k个,我LV心肌中TNFR2表达的典型Western blot和量化。这些值是平均值 ± 扫描电镜（n = 3). 双向方差分析表明基因型和糖尿病之间的相互作用（F4/80，P = 0.0002；管道，P = 0.016; TNFR2，P公司 = 0.0133）基因型效应（F4/80，P = 0.0159); 糖尿病影响（F4/80，P = 0.0042），然后进行事后Tukey多重比较测试，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001.TNFR2型肿瘤坏死因子受体II型，澳大利亚任意单位
图5
图5
母体糖尿病可诱导子代心脏细胞外基质的重塑。左室心肌胶原苦味酸红染色的代表性图像和描绘的胶原+使用Adobe Photoshop的心肌面积(一–小时). 比例尺 = 100微米。我染色的相对定量测定为胶原蛋白的百分比+ImageJ视野中左心室心肌组织面积。这些值是平均值 ± 扫描电镜（n = 4).j个相对mRNA表达水平Tgfb1型通过RT-qPCR在左心室心肌中的数值为平均值 ± 扫描电镜（n = 8/组）。数据标准化为Hprt1（小时）对照基因mRNA。双向方差分析评估统计意义：基因型效应（组织胶原，P = 0.0089); 糖尿病效应（组织胶原，P = 0.0007;Tgfb1型，P = 0.0079），然后是t吨测试，*P < 0.05，**P < 0.01.Tgfb1型转化生长因子β1
图6
图6
糖尿病患者心脏AGEs数量增加，而缝隙连接CX43活性降低Hif1a型+/−后代。晚期糖基化终产物（AGE；一–d日). 比例尺 = 50微米。e–h描述的PAS+Adobe Photoshop绘制的心肌区域。我通过ImageJ确定PAS染色定量为视野中阳性区域的百分比。这些值是平均值 ± 扫描电镜（n = 4). 后代左心室心肌中CX43及其磷酸化异构体pCX43的代表性蛋白质印迹和定量(j个,k个). 这些值是平均值 ± 扫描电镜（n = 3). 双向方差分析评估糖尿病疗效的统计学意义（CX43，P = 0.0088）和基因型与糖尿病之间的相互作用（AGEs，P = 0.0013; pCX43，P = 0.0030），然后进行事后Tukey多重比较测试，*P < 0.05，**P < 0.01，****P < 0.0001.CX43系列连接蛋白43，PAS公司周期性酸液，澳大利亚任意单位
图7
图7
Hif1a型突变和母亲糖尿病暴露改变了LV心肌中代谢基因的表达。相对mRNA表达水平抄送36(一)和利达(b条)通过RT-qPCR对12周龄后代的左室心肌进行检测，结果为平均值 ± 扫描电镜（n = 8). 数据标准化为Hprt1（小时）对照基因mRNA。双向方差分析评估统计显著性：基因型效应(抄送36mRNA，P = 0.0118;利达，P = 0.0034); 和糖尿病影响(抄送36mRNA，P = 0.0061），采用事后Tukey多重比较测试，*P < 0.05，**P < 0.01
图8
图8
表达的变化素食主义者在糖尿病暴露后代的心脏中素食主义者RT-qPCR检测12周龄仔鼠心脏左室心肌(一)，值为平均值 ± 扫描电镜（n = 8). 数据标准化为Hprt1（小时）对照基因mRNA。b条–e（电子）12周龄子代LV心肌冠状血管壁VEGFA免疫组化染色的典型共焦图像，Hoechst染色细胞核（蓝色）。比例尺 = 50微米。（f）血管中VEGFA的相对定量被确定为VEGFA百分比+每血管面积。这些值是平均值 ± 扫描电镜（n = 4). 用双向方差分析评估统计学意义：糖尿病影响(素食主义者信使核糖核酸，P = 0.0003）以及基因型与糖尿病之间的相互作用（血管中的VEGFA，P = 0.0382），然后进行事后Tukey多重比较测试，*P < 0.05，**P < 0.01
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