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.2018年5月；15(5):4522-4530.
doi:10.3892/etm.2018.5935。 Epub 2018年3月8日。

重组NDV过度表达p53通过调控凋亡信号通路诱导胶质瘤细胞凋亡

范晓勇 1, 洪镇路 1, 崔友强 1, 侯贤增 1, 黄川江 1, 刘广存 1
附属公司

重组NDV过度表达p53通过调控凋亡信号通路诱导胶质瘤细胞凋亡

范晓勇等。 实验治疗学. 2018年5月.

摘要

恶性胶质瘤是世界上最常见的原发性脑癌，其生存率很低。以往的研究表明，p53功能异常与恶性胶质瘤的发生和严重程度有关。研究还表明，新城疫病毒（NDV）可能是治疗各种癌症的可行候选病毒。在本研究中，构建了一种使用重组NDV（rNDV-p53）递送的p53溶瘤剂及其抗肿瘤作用在体外和体内进行了评估。利用胶质瘤细胞系和异种移植物小鼠模型分别评估p53和rNDV促进细胞凋亡和诱导免疫治疗的能力。采用定量聚合酶链反应和免疫组织化学方法研究rNDV-p53在胶质瘤治疗中的作用机制。在胶质瘤模型中还分析了肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应和淋巴细胞浸润。本研究结果表明rNDV-p53可能是一种潜在的治疗剂，可以改善胶质瘤小鼠的预后。研究表明rNDV-p53抑制胶质瘤细胞的生长和侵袭性在体外和体内与rNDV和p53单独比较。结果还表明，rNDV-p53通过上调凋亡相关基因诱导胶质瘤细胞凋亡。此外，本研究表明，rNDV-p53显著刺激CTL反应和淋巴细胞浸润，同时增加凋亡小体的数量体内此外，rNDV-p53治疗可抑制肿瘤退化并延长胶质瘤小鼠的生存期。总之，rNDV-p53激活了对胶质瘤细胞的免疫反应，这可能是胶质瘤的综合免疫治疗方案。

关键词：细胞凋亡；胶质瘤；免疫治疗；重组新城疫病毒p53。

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数字

图1。
图1。
rNDV和p53在神经胶质瘤组织和rNDV-p53感染细胞中的表达特征。（A） p53在人脑胶质瘤组织和邻近正常组织中的表达水平（放大倍率，×20）。（B） rNDV（对照）、rNDV-EGFP和rNDV-p53的病毒滴度。（C） 用荧光显微镜（放大倍数×40）测定rNDV-EGFP和rNDV-p53感染G422和U251细胞中EGFP的表达。（D） 与rNDV-EGFP处理的细胞和对照组相比，合胞体中rNDV-p53处理的细胞数量（放大倍数，×40）。（E） ELISA分析rNDV-p53和rNDV-EGFP处理的G422和U251细胞中p53的表达浓度。（F） rNDV-p53和rNDV-EGFP处理细胞中p53表达的Western blot分析**与对照组相比，P<0.01。重组新城疫病毒；EGFP，增强型绿色荧光蛋白。
图2。
图2。
rNDV-p53对胶质瘤细胞的抑制作用。（A）p53和（B）rNDV-p53/rNDV-EGFP处理对G422和U251细胞生长的抑制作用。（C） 用rNDV-p53、rNDV-EGFP或PBS处理的G422和U251细胞的迁移和（D）侵袭。**与对照组相比，P<0.01。重组新城疫病毒；EGFP，增强型绿色荧光蛋白。
图3。
图3。
rNDV-p53促进并激活抗凋亡蛋白。（A） rNDV-p53、rNDV-EGFP或对照组治疗后U251细胞中p53、p21和caspase-3的水平。（B） rNDV-p53、rNDV-EGFP或对照组治疗后U251细胞中Bcl-2、Bim和Bax的表达。（C） 与rNDV-EGFP和对照处理细胞相比，rNDV-p53处理24小时后，MOI为5时促进U251细胞凋亡。（D） TUNEL阳性U251细胞与rNDV-p53、rNDV-EGFP或对照孵育48小时（MOI=5；放大倍数，×40）**与对照组相比，P<0.01。重组新城疫病毒；增强型绿色荧光蛋白EGFP；Bcl-2、B细胞淋巴瘤-2；Bim，Bcl-2类11；Bax，Bcl-2相关X；MOI，感染的多样性。
图4。
图4。
rNDV-p53对U251荷瘤小鼠的抗肿瘤作用。（A） 在40天的观察中，rNDV-p53治疗抑制了胶质瘤的生长。（B） CTL对rNDV-p53、rNDV-EGFP或PBS处理的U251细胞的反应。（C） 用ELISA分析小鼠胶质瘤模型中受刺激脾细胞CD31和CD69的表达以及（D）肿瘤特异性IFN-γ的释放。黑色箭头表示CD31和CD69阳性细胞（放大倍数，×20）*与对照组相比P＜0.05**与对照组相比，P<0.01。重组新城疫病毒；增强型绿色荧光蛋白EGFP；CTL，细胞毒性T淋巴细胞；CD，分化簇；干扰素-γ。
图5。
图5。
rNDV-p53治疗胶质瘤的细胞凋亡和小鼠存活率。（A） 用rNDV-p53、rNDV-EGFP或PBS治疗后的TUNEL阳性胶质瘤细胞（放大倍率，×20）。（B） 用rNDV-p53、rNDV-EGFP或PBS治疗后，实验小鼠肿瘤中p53、p21、caspase3和（C）Bcl-2、Bax和Bim的表达（放大倍率，×20）。（D） 经过180天的观察，rNDV-p53、rNDV-EGFP或PBS治疗的U251荷瘤小鼠的存活率**与对照组相比，P<0.01。重组新城疫病毒；增强型绿色荧光蛋白EGFP；Bcl-2、B细胞淋巴瘤-2；Bax，Bcl-2相关X；比姆，Bcl-2像11。
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