Inhibition of tumorigenesis by peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-dependent cell cycle blocks in human skin carcinoma cells

doi:10.1016/j.tox.2018.05.003

.2018年7月1:404-405:25-32。

doi:10.1016/j.tox.2018.05.003。 Epub 2018年5月3日。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）依赖性细胞周期阻滞抑制人皮肤癌细胞的肿瘤发生

迈克尔·博兰德¹, 艾伦·M·凯利斯², 克里斯蒂娜·李^三, 阿什利·瓦格纳², 布鲁克·E·香农², Prajakta P Albrecht公司^三, 朱博凯^三, 弗兰克·冈萨雷斯⁴, 杰弗里·彼得斯⁵

附属公司

¹宾夕法尼亚州立大学分子毒理学和致癌中心兽医和生物医学科学系，宾夕法尼亚州立大学公园，宾夕法尼亚州16802，美国；美国宾夕法尼亚州布卢姆斯堡大学化学与生物化学系，邮编：17815。
²美国宾夕法尼亚州布卢姆斯堡大学化学与生物化学系，邮编：17815。
^三宾夕法尼亚州立大学分子毒理学和致癌中心兽医和生物医学科学系，宾夕法尼亚州立大学大学公园，宾夕法尼亚州16802，美国。
⁴美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所代谢实验室，邮编：20892。
⁵美国宾夕法尼亚州立大学分子毒理学和致癌中心兽医和生物医学科学系，宾夕法尼亚州立大学大学公园，PA 16802，电子地址：jmp21@pus.edu。

PMID： 29729928
预防性维修识别码： PMC6026558型
内政部： 2016年10月10日/j.tox.2018.05.003

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）依赖性细胞周期阻滞抑制人皮肤癌细胞的肿瘤发生

迈克尔·博兰德等。毒理. 2018.

.2018年7月1:404-405:25-32。

doi:10.1016/j.tox.2018年5月18日。 Epub 2018年5月3日。

作者

附属公司

¹宾夕法尼亚州立大学分子毒理学和致癌中心兽医和生物医学科学系，宾夕法尼亚州立大学公园，宾夕法尼亚州16802，美国；美国宾夕法尼亚州布卢姆斯堡大学化学与生物化学系，邮编：17815。
²美国宾夕法尼亚州布卢姆斯堡大学化学与生物化学系，邮编：17815。
^三宾夕法尼亚州立大学分子毒理学和致癌中心兽医和生物医学系，美国宾夕法尼亚州大学公园，邮编16802。
⁴美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所代谢实验室，邮编：20892。
⁵宾夕法尼亚州立大学分子毒理学和致癌中心兽医和生物医学科学系，宾夕法尼亚州立大学大学公园，PA 16802，美国电子地址：jmp21@psu.edu。

PMID： 29729928
预防性维修识别码： PMC6026558型
内政部： 2016年10月10日/j.tox.2018.05.003

摘要

为了检测过氧化物酶体增殖物激活受体-β/δ（PPARβ/δ）和PPARγ在皮肤癌中的功能作用，在A431人鳞状细胞癌细胞系中建立了稳定的细胞系。在表达这些受体的A431细胞中，PPARβ/δ或PPARγ的配体激活使PPAR靶基因的表达大大增强。PPARβ/δ表达阻断了G2/M期的细胞周期，配体激活可增强这种作用。与经载体处理的对照组相比，PPARβ/δ的配体活化显著抑制克隆形成性。同样，表达PPARγ的A431细胞中PPARγ配体的激活导致克隆原性降低。PPARβ/δ或PPARγ的表达显著降低了异位异种移植物中的肿瘤体积，而这些受体的配体激活对肿瘤体积的进一步影响不大。总的来说，这些研究表明，在A431细胞中稳定表达和激活PPARβ/δ或PPARγ导致致瘤性降低。重要的是，PPAR表达或配体活化对克隆发生性和/或肿瘤体积有主要影响。因此，PPARβ/δ或PPARγ可以作为治疗鳞癌的靶点。

关键词：肿瘤；细胞周期；PPARβ/δ；PPARγ；增殖；皮肤。

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作者声明没有利益冲突。

数字

图1
过表达人PPARβ/δ或PPARγ的人鳞癌细胞系（A431）的特征。（A）通过荧光显微镜（上面板）或光学显微镜（下面板）检查的A431细胞、A431-Migr1对照细胞（Migr1）、A431-Migr1-hPPARβ/δ细胞（hPPARβ/δ）和A431-Migr1-hPPARγ细胞（hPARγ）的代表性显微照片。A431细胞系中（B）PPARβ/δ或（C）PPARγmRNA表达的qPCR分析，归一化为*GAPDH公司*mRNA。（D） A431细胞系中PPARβ/δ或PPARγ的Western blot分析，归一化为ACTIN表达+阳性对照：转染hPPARβ/δ或hPPARγ表达载体的COS-1细胞裂解物。qPCR分析*角点4*mRNA对（E）PPARβ/δ配体GW0742反应8小时或（F）PPARγ配体罗格列酮（Rosi）反应24小时，归一化为*GAPDH公司*mRNA。数据表示三份独立样本的平均值±S.E.M.。不同字母的值有显著差异(第页≤ 0.05).

图2
配体激活和/或PPARβ/δ和PPARγ过度表达对细胞周期进展的影响。用流式细胞术检测A431、A431-Migr1载体控制细胞（Migr1）、A431-Migr1-hPPARβ/δ细胞（hPPAR？δ）和A431-Megr1-hPARγ细胞（hPAR？γ）的细胞周期进展。（A） PPARβ/δ或PPARγ过度表达对细胞周期进程的影响。配体激活（B）PPARβ/δ或（C）PPARγ对细胞周期进展的影响。数据表示三份独立样本的平均值±标准误差(第页≤*0.05*). #与A431控制相比显著降低(第页≤ 0.05).

图3
PPARβ/δ和PPARγ过度表达和/或配体激活对细胞增殖的影响。用Coulter计数法检测了72小时内A431、A431-Migr1载体控制细胞（Migr1）、A431-Migr1-hPPARβ/δ细胞（hPPAR？δ）或A431-Migr1-hPARγ细胞（hPAR？γ）的增殖情况。在时间0时，用指定浓度的PPARβ/δ配体GW0742（A–D）或PPARγ配体罗格列酮（E–H）处理细胞。数据表示三份独立样本平均值±标准误差(第页≤ 0.05).

图4
PPARβ/δ和PPARγ过度表达和/或配体激活对锚定菌依赖性克隆形成性的影响。（A）用GW0742或罗格列酮配体激活PPARβ/δ后，在A431、A431-Migr1对照细胞（Migr1）、A431-Migr1-hPPARβ/dδ细胞（hPPAR？δ）或A431-Migr1-hPARγ细胞（hPAR？γ）中检测克隆原性。不同字母的电镀效率值有显著差异(第页≤ 0.05). GW0742（B）或罗格列酮激活PPARγ后存活部分的定量(C类). *与细胞系特定的车辆控制显著不同(第页≤ 0.05).

图5
PPARβ/δ或PPARγ过度表达可抑制鳞癌细胞系A431的异位肿瘤。将200万个细胞皮下注射到无胸腺NCR-nu/nu雄性小鼠（N=5）的后腿四分之一处。从第3天开始，每周三天向小鼠口服对照药物GW0742（5 mg/kg）或罗格列酮（Rosi；20 mg/kg）。数据表示平均±SEM。（A）A431-MigR1（MigR1）或A431-hPPARβ/δ（hPPARβ/dδ）细胞的平均肿瘤体积，带有或不带有GW0742的PPARβ/D配体激活。（B） A431-MigR1（MigR1）或A431-hPPARγ（hPPARγ）细胞的平均肿瘤体积，无论是否使用罗格列酮激活PPARγ配体#与控制显著不同(第页≤ 0.05).

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