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.2018年7月；22(7):3464-3474.
doi:10.1111/jcmm.13624。 Epub 2018年4月27日。

保护线粒体功能的分子伴侣网络调节剂GMP-1的研制及其在苍蝇和小鼠阿尔茨海默病模型中的评估

巴维尔·F·巴甫洛夫 1 2, 比吉特·赫特尔·佩尔 三, 丹尼尔·哈瓦斯 4, 曼弗雷德·温迪施 4, 本特·温布拉德 1 2
附属公司

保护线粒体功能的分子伴侣网络调节剂GMP-1的研制及其在苍蝇和小鼠阿尔茨海默病模型中的评估

巴维尔·F·巴甫洛夫等。 细胞与分子医学杂志. 2018年7月.

摘要

线粒体功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的早期特征，可能在疾病的发病机制中发挥重要作用。已有研究表明，淀粉样β肽（Aβ）和淀粉样前体蛋白（APP）与线粒体相互作用，导致AD的线粒体功能障碍。防止以线粒体为靶点的异常蛋白可保护正常线粒体功能，增加神经元存活率，最终，改善AD和其他神经退行性疾病的症状。线粒体蛋白质导入的第一步由分子伴侣Hsp70和Hsp90协调，Hsp70与新合成的线粒体蛋白结合，并将其传递给细胞器表面的蛋白质导入受体。在这里，我们描述了一种名为GMP-1的新型化合物的开发，该化合物能够破坏Hsp70/Hsp90分子伴侣与蛋白质导入受体Tom70之间的相互作用。GMP-1处理SH-SY5Y细胞导致线粒体相关APP减少，并保护SH-SY5 Y细胞免受Aβ的毒性作用1-42暴露。在果蝇和AD小鼠模型上的实验证明了GMP-1治疗的神经保护作用，改善了记忆和行为测试，并恢复了线粒体功能。

关键词：阿尔茨海默病；二羧酸夹；线粒体；分子伴侣；蛋白质输入；四三肽重复蛋白。

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数字

图1
图1
2-（甲氧基甲基）嘧啶[1,2-a]苯并咪唑-4-醇的鉴定，药品GMP‐1作为Tom70‐Hsp90相互作用的竞争抑制剂。A、 化学结构药品GMP‐1.B，人类Tom70蛋白和结合到人力资源计划（C90‐人力资源计划)在以下人员在场的情况下二甲基亚砜和100μmol/L药品GMP‐1.C，Tom70‐C90‐的剂量依赖性抑制人力资源计划交互方式药品GMP‐1.集成电路 50计算为3个独立实验的平均值
图2
图2
的影响药品GMP‐1治疗应用程序与线粒体的结合上海‐SY公司5Y神经母细胞瘤细胞。A‐B，免疫共沉淀应用程序带有抗Tom40抗体。上海‐SY公司5Y细胞用二甲基亚砜或50μmol/L药品GMP‐1持续16小时。A、 免疫印迹结果应用程序（22c11）和抗Tom40抗体。B、 信号强度计算为应用程序/Tom40抗体染色。二甲基亚砜处理后的样品设置为100%。实验分三次进行。C‐D，应用程序与线粒体和分离自上海‐SY公司5Y细胞经二甲基亚砜或100μmol/L药品GMP‐1持续16小时。C、 Western blot结果使用应用程序（22c11）抗体。D、 信号强度计算为线粒体或P3样本染色占总样本染色的百分比。进行了三项独立实验
图3
图3
的影响药品GMP‐1对表达Aβ的果蝇的治疗1‐42中的变体中枢神经系统.A，Aβ中的迁移率爬升试验1‐42在场时表达苍蝇二甲基亚砜或50μmol/L药品GMP‐1.进行了六次独立测量。B、 T‐Aβ的活力测定1‐42在允许的18°C和非允许的25°C温度下生长的苍蝇二甲基亚砜或增加药品GMP‐1.条形图表示T‐Aβ的百分比1‐42纯合子F1后代占孵化苍蝇总数。进行了四次测量**P（P）<0.01，n=4
图4
图4
的影响药品GMP‐5倍行为和记忆治疗时尚转基因小鼠模型。A、 不同小鼠组的野外试验结果（平均值±SEM）*P（P）<0.05，n=15。B、 四个不同小鼠组的情境恐惧条件反射测试结果（平均值±SEM）**P（P）<.01，n=15
图5
图5
的影响药品GMP‐总计1次治疗应用程序和Aβ以及线粒体相关应用程序A，使用抗应用程序（22c11）抗体。B、 使用抗Aβ的全脑提取物的蛋白质印迹1‐42抗体。C、 Western blot染色定量结果。结果（平均值±SEM）表示为安慰剂治疗小鼠与药品GMP‐1治疗小鼠*P（P）<0.05，n=6
图6
图6
免疫组织化学评估药品GMP淀粉样蛋白斑块积聚和神经炎症的治疗。A、 大脑皮层和海马中淀粉样斑块面积测量为抗应用程序（6E10）抗体染色。安慰剂治疗，药品GMP‐1长期治疗，药品GMP‐1次急性治疗5次时尚小鼠和非转基因动物分别表示为A、B、C和D。组间差异通过单向计算方差分析然后进行Newman‐Keuls事后测试，阿尔法误差设置为0.05*P（P） < .05, ***P（P）<.001，n=6。B、 6个月大的5x大脑切片的代表性图像时尚6E10抗体和Alexa Fluor染色的小鼠®488个二级抗体。箭头表示皮层（C）和海马（H）的区域。C、 大脑皮层和海马中的星形细胞增多被测量为抗GFAP公司抗体染色。安慰剂治疗，药品GMP‐1长期治疗，药品GMP‐1次急性治疗5次时尚小鼠和非转基因动物分别表示为A、B、C和D。组间差异通过单向计算方差分析随后进行Newman-Keuls事后测试，α误差设置为0.05*P（P） < .05, **P（P）<.01，n=6。D.皮层和海马中的小胶质细胞激活被测量为抗光盘11b抗体染色。安慰剂治疗，药品GMP‐1长期治疗，药品GMP‐1次急性治疗5次时尚小鼠和非转基因动物分别表示为A、B、C和D。组间差异通过单向计算方差分析随后进行Newman-Keuls事后测试，α误差设置为0.05**P（P）<.01，n=6
图7
图7
在分离的脑线粒体中进行细胞色素氧化酶活性测量。结果栏表示按照材料和方法所述测量的细胞色素氧化酶的比活性（平均值±SEM）*P（P）<0.05，n=6
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