Liraglutide reduces hepatic glucolipotoxicity‑induced liver cell apoptosis through NRF2 signaling in Zucker diabetic fatty rats

doi:10.3892/mmr.2018.8919

.2018年6月；17(6):8316-8324.

doi:10.3892/mmr.2018.8919。 Epub 2018年4月23日。

利拉鲁肽通过NRF2信号通路减少Zucker糖尿病脂肪大鼠肝糖脂毒性诱导的肝细胞凋亡

郭军（音）¹, 蔡丽¹, 杨春晓¹, 李冰冰², 杰伟¹, 林亚军¹, 彭晔¹, 胡刚（音译）¹, 李健¹

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¹卫生部老年医学重点实验室，北京医院，国家老年医学中心，北京100730，中国。
²山东中医药大学中医内科脑病学系，山东济南250355。

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利拉鲁肽通过NRF2信号通路减少Zucker糖尿病脂肪大鼠肝糖脂毒性诱导的肝细胞凋亡

郭军（音）等。分子医学代表. 2018年6月.

.2018年6月；17(6):8316-8324.

doi:10.3892/mmr.2018.8919。 Epub 2018年4月23日。

作者

郭军（音）¹, 蔡丽¹, 杨春晓¹, 李冰冰², 杰伟¹, 林亚军¹, 彭晔¹, 胡刚（音译）¹, 李健¹

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¹卫生部老年医学重点实验室，北京医院，国家老年医学中心，北京100730，中国。
²山东中医药大学中医内科脑病学系，山东济南250355。

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摘要

本研究的主要目的是评估利拉鲁肽对Zucker糖尿病脂肪（ZDF）大鼠糖脂毒性诱导的肝细胞凋亡的影响及其潜在机制。结果表明，与Zucker瘦肉（ZL）大鼠相比，利拉鲁肽显著降低ZDF大鼠的体重、高血糖和高血脂（P<0.05）。此外，在服用利拉鲁肽6周后，ZDF大鼠的肝细胞凋亡减少。这些数据验证了利拉鲁肽对糖尿病和肥胖ZDF大鼠的有益作用。此外，获得的新数据表明，利拉鲁肽治疗增加了抗氧化转录因子核因子红细胞2相关因子2（NRF2）的表达，以及下游靶基因的转录，包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸醌脱氢酶1和血红素加氧酶‑1（P<0.05）。此外，利拉鲁肽治疗后血清和肝脏GSH和SOD水平升高（P<0.05）。因此，有人提出，利拉鲁肽可能通过激活NRF2信号通路增强肝细胞的抗氧化活性，从而减少ZDF大鼠糖脂毒性诱导的肝细胞凋亡，这可能为利拉鲁苷在治疗糖尿病和肥胖诱导的肝损伤中的应用提供线索。

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数字

**图1。**
利拉鲁肽治疗改善ZDF大鼠的代谢紊乱。（A）对ZL大鼠和ZDF大鼠进行了体重和（B）空腹血糖的评估，包括利拉鲁肽治疗和不治疗。测定了服用或不服用利拉鲁肽的ZL大鼠和ZDF大鼠的血清（C）ALT和（D）AST水平。检测了服用或不服用利拉鲁肽的ZL大鼠和ZDF大鼠的血清（E）LDL-c和（F）TC水平。数据以平均值±标准误差表示（每组5只大鼠）*与ZL相比，P<0.05、**P<0.01和***P<0.001；^#P<0.05和^##与ZDF+盐相比，P<0.01。ZDF、Zucker糖尿病脂肪；ZL、Zucker精益；丙氨酸氨基转移酶；天冬氨酸转氨酶；低密度脂蛋白胆固醇；TC，总胆固醇。

**图2。**
利拉鲁肽可减少肝脏脂质和糖原的积累。（A）苏木精和伊红染色显示，利拉鲁肽治疗减少了ZDF大鼠肝脏中大空泡的出现。比例尺，50µm。（B）使用或不使用利拉鲁肽治疗的ZL和ZDF大鼠肝脏中脂质含量的定量。（C）周期性酸性希夫染色显示利拉鲁肽减少了ZDF大鼠肝脏中糖原的积累。比例尺，50µm。（D）使用或不使用利拉鲁肽治疗的ZL和ZDF大鼠肝脏中糖原含量的定量。数据以平均值±标准误差表示（每组5只大鼠）***与ZL大鼠相比，P<0.001；^#如图所示，P<0.05。ZDF、Zucker糖尿病脂肪；ZL，Zucker瘦身。

**图3。**
利拉鲁肽降低ZDF大鼠肝细胞凋亡。（A）末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记染色在有或无利拉鲁肽的ZDF大鼠肝细胞凋亡中的应用。比例尺，50µm。（B）在有或无利拉鲁肽的情况下，对ZDF大鼠的c-caspase3进行免疫组织化学染色。比例尺，50µm。（C） Western blot分析显示，C-caspase3在ZDF大鼠肝脏中的表达显著高于ZL大鼠；然而，利拉鲁肽治疗逆转了这种增加。数据以平均值±标准误差表示（每组5只大鼠）**与ZL大鼠相比，P<0.01和***P<0.001；^#如图所示，P<0.05。ZDF、Zucker糖尿病脂肪；ZL、Zucker精益；c-caspase3，裂解caspase3。

**图4。**
利拉鲁肽增加抗氧化酶的活性。测定了利拉鲁肽治疗前后ZL和ZDF大鼠血清MDA（A）含量、GSH（B）活性、SOD（C）活性、肝MDA（D）含量、肝GSH（E）活性和肝SOD（F）活性。数据以平均值±标准误差表示（每组n=5只大鼠）*与ZL大鼠相比P<0.05；^#如图所示，P<0.05。ZDF、Zucker糖尿病脂肪；ZL、Zucker精益；丙二醛；超氧化物歧化酶；谷胱甘肽过氧化物酶。

**图5。**
Western印迹分析显示利拉鲁肽增强了NRF2、NQO1和HO-1的表达。数据以平均值±标准误差表示（每组5只大鼠）*与ZL大鼠相比P<0.05；^#如图所示，P＜0.05。ZDF、Zucker糖尿病脂肪；ZL、Zucker精益；NRF2，核因子-红细胞生成素2相关因子2；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸醌脱氢酶1；HO-1，血红素加氧酶-1。

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