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.2018年5月1日；115（18）:E4236-E4244。
doi:10.1073/pnas.1722020115。 Epub 2018年4月16日。

MK2通过促进M2巨噬细胞极化和肿瘤血管生成促进肿瘤进展

露西娅·苏亚雷斯-洛佩兹 1 2 3 4, 加纳帕西·斯里拉姆 1 2 3, 易文刚 1 2 3, 桑德拉·莫兰德尔 1 2 3, 卡尔·A·梅里克 1 2 3, 尤利安娜·埃尔南德斯 1 2 3, 凯文·海吉斯 4 5, 迈克尔·B·亚菲 6 2 3 7
附属公司

MK2通过促进M2巨噬细胞极化和肿瘤血管生成促进肿瘤进展

露西娅·苏亚雷斯-洛佩兹等。 美国国家科学院程序. .

摘要

慢性炎症是结直肠癌的主要危险因素。p38/MAPKAP激酶2（MK2）激酶轴控制促炎细胞因子的合成，这些细胞因子介导慢性炎症和肿瘤进展。此前有报道称，在炎症驱动的结直肠癌小鼠模型中，阻断该通路可以抑制炎症并防止结直肠癌的发生，其机制尚不清楚。在这里，使用全动物和组织特异性MK2 KO小鼠，我们表明骨髓室中的MK2活性通过支持体内肿瘤新生血管生成促进肿瘤进展。从机制上讲，我们证明MK2促进肿瘤相关巨噬细胞极化为促肿瘤生成、促血管生成的M2样巨噬细胞。我们在人类细胞系中进一步证实了我们的结果，其中巨噬细胞中的MK2化学抑制削弱了M2极化和M2巨噬细胞诱导的血管生成。总之，本研究为MK2的原癌功能提供了分子和细胞机制。

关键词：MK2；结肠癌；炎症；巨噬细胞极化；肿瘤血管生成。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
MK2促进结肠炎相关癌症小鼠模型中的肿瘤生长。(A类)治疗方案总结。在饮用水中使用2.5%DSS诱导慢性炎症，持续5d，每21d一次，共5个周期。治疗开始时，腹腔注射AOM（10 mg/kg），以生成结肠肿瘤。(B类)WT远端结肠的代表性图片(左侧)和MK2 KO(赖特)小鼠肿瘤评估时。注意MK2 WT小鼠的肿瘤更大。(C类)在解剖镜下以基因型盲法对肿瘤进行计数，并使用ImageJ量化肿瘤面积*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ns，不显著，学生t吨测试。(D类)WT和MK2 KO动物苏木精/伊红染色后的代表性肿瘤组织学。（比例尺，300µm）Clker/Barretto提供的鼠标图像。
图2。
图2。
慢性炎症后，骨髓特异性MK2缺失导致较小的肿瘤。(A类)上皮特异性MK2 KO小鼠诱导结肠肿瘤的典型图片。注意上皮特异性MK2 KO中肿瘤数量增加。(B类)在实验结束时采集结肠，并在解剖镜下使用ImageJ以基因型盲法对肿瘤进行计数和测量。(C类)骨髓特异性MK2 KO小鼠结肠肿瘤诱导的典型图片。肿瘤在结肠末端特别明显，在髓系特异性KO中较小。(D类)实验结束时采集结肠，按照B类. *P（P）< 0.05; ns，不显著，学生t吨测试。Clker/Barretto提供的鼠标图像。
图3。
图3。
MK2缺乏会损害TAM的M2样极化。(A类)精氨酸酶-1免疫检测在WT中的代表性图片(左侧)和全动物MK2 KO(赖特)结肠肿瘤。使用ImageScope中的阳性核算法，对染色玻片进行自动扫描和量化，并按平方毫米分析的面积进行归一化。(B类)WT中Nos2免疫检测的代表性图片(左侧)和整个动物KO(赖特)结肠肿瘤。对着色幻灯片进行扫描和量化，如A类. (C类)WT和KO小鼠的骨髓源巨噬细胞极化为M1和M2表型。极化后24小时，用FACS定量表面标记的表达。计算出总巨噬细胞（CD11b）中CD206阳性细胞的百分比+80层/四层+单元格）。(D类)通过Q-PCR测量标志性M2基因的表达，使用肌动蛋白进行归一化，并计算与相应的未刺激对照组相比的折叠变化。(E类)计算总巨噬细胞中CD86阳性细胞的百分比（CD11b+80层/四层+单元格）。(F类)根据格里斯反应测定，MK2 WT和KO巨噬细胞上清液中的亚硝酸盐浓度极化为M1或M2。(克)Q-PCR检测标志物M1基因的表达。肌动蛋白用于归一化，并计算折叠变化与相应的非模拟对照。(H（H）)骨髓特异性KO肿瘤精氨酸酶1免疫检测的代表性图片(赖特)和室友控制(左侧). 着色幻灯片的分析如下A类. (我)骨髓特异性KO肿瘤中Nos2免疫检测的代表性图片(赖特)和室友控制(左侧). 着色幻灯片的分析如下B类（比例尺：200µm）*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01, ****P（P）<0.0001；学生的t吨测试(A类,B类,H（H），以及我)，双向-ANOVA。中的数据C类–克来自至少三个独立实验。Clker/Barretto提供的鼠标图像。
图4。
图4。
髓细胞室中MK2的丢失阻止肿瘤血管生成。(A类)MK2全动物KO中CD31染色检测血管的代表性图片(上部)和骨髓特异性KO(下部)以及相应的控件。插入在里面左上高倍镜下显示典型的血管形态。使用ImageScope中的正像素算法对着色幻灯片进行扫描和自动量化。根据分析的肿瘤面积，将强阳性像素数归一化*P（P）<0.05，学生的t吨测试。(B类)汇合HUVEC培养物的ECIS细胞阻抗（电阻）随时间变化。如图所示，通过电消融诱导伤口，并在存在或不存在巨噬细胞衍生条件培养基的情况下，随着时间的推移监测汇流恢复。数据代表三个独立的实验。(C类)每个实验组计算前25%汇流的恢复率*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ****P（P）< 0.0001. 学生的t吨测试。(D类)在存在或不存在各种类型的巨噬细胞衍生条件培养基的情况下，进行HUVEC小管形成形态发生分析。(E类)使用ImageJ中的血管生成分析仪插件，以自动方式测量节点、连接、节段和网格面积的数量。将数据归一化为未经处理的对照组（无条件培养基）的值，即100%*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）<0.001，单因素方差分析。（比例尺：A类200微米；D类400微米）Clker/Barretto提供的鼠标图像。
图5。
图5。
炎症驱动结肠肿瘤发生中MK2依赖性巨噬细胞功能的拟议模型。早期炎症主要由典型活化的M1巨噬细胞控制。持续的慢性炎症会导致致癌突变的增加，而M1巨噬细胞可以消除这些突变。然而，当病变进展时，肿瘤微环境中的巨噬细胞获得M2样表型。M2样巨噬细胞促进肿瘤新生血管和血管生成。巨噬细胞从M1状态转移到M2状态也被称为“血管生成开关”。MK2是巨噬细胞生物学的关键调节因子，是TAM血管生成开关所必需的；因此，MK2抑制导致肿瘤血管化不良和肿瘤进展延迟。Clker/Barretto提供的鼠标图像。肿瘤血管生成、巨噬细胞和癌症图像改编自Servier Medical Art。
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