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.2018年8月；66(8):1736-1751.
doi:10.1002/glia.23337。 Epub 2018年4月17日。

帕金缺乏通过减弱A20依赖性负反馈回路调节NLRP3炎性体激活

弗朗索瓦·穆托·利格尔 1 2 3 4, 蒂鲍特·罗萨扎 1 2 3 4, 朱莉娅·塞普尔维达·迪亚兹 1 2 3 4, 艾美莉·良 1 2 3 4, 西迪·穆罕默德·哈松 1 2 3 4, 埃米莉·克莱尔 1 2 3 4, Graziella Mangone公司 1 2 3 4 5, 亚历克西斯·布里斯 1 2 3 4, 帕特里克·P·米歇尔 1 2 3 4, Jean-Christophe Corvol公司 1 2 3 4 5, 奥尔加·科尔蒂 1 2 3 4
附属公司

帕金缺乏通过减弱A20依赖性负反馈回路调节NLRP3炎性体激活

弗朗索瓦·穆托·利格尔等。 格利亚. 2018年8月.

摘要

神经炎症和线粒体功能障碍是帕金森病（PD）发病机制中的关键机制，通常是独立探讨的。PARK2和PARK6的功能缺失突变编码E3泛素蛋白连接酶Parkin和线粒体丝氨酸/苏氨酸激酶PINK1，是常染色体隐性遗传早发PD的主要原因。PINK1和Parkin调节线粒体质量控制，并与先天免疫途径的调节有关。我们在这里报道了来自Park2的小胶质细胞和骨髓源性巨噬细胞中的特异性诱导物对NLRP3炎症小体激活的加剧-/-和Pink1-/-老鼠。因此，Park2中IL-1β和IL-18的caspase 1依赖性释放增强-/-和Pink1-/-细胞。这种缺陷在PARK2突变患者的血源性巨噬细胞中得到了证实，并被MCC950逆转，MCC850特异性抑制NLRP3炎性体复合物的形成。Parkin缺乏细胞中NLRP3信号的增强伴随着A20的缺乏诱导，A20是NF-κB通路的一种众所周知的负调控因子，最近被证明可以减弱NLRP3炎性体活性。我们还发现，在接受NLRP3炎症小体诱导剂攻击的人类巨噬细胞中，A20丰度与IL-1β释放呈负相关。总之，我们的观察结果表明，A20/NLRP3-炎性体轴参与了PARK2-linked PD的发病机制，为探索其作为生物标记物和治疗靶点的潜力铺平了道路。

关键词：NLRP3-炎性体；帕金；帕金森病；人巨噬细胞；神经炎症；初级小胶质细胞。

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数字

图1
图1
公园2−/−小胶质细胞比野生型细胞更强烈地被激活暴露于细菌内毒素LPS。（a–d）代表性图像说明暴露于LPS的小胶质细胞的激活自动显微镜评估细胞表面积（染色用于MAC‐1）和Iba1强度（a），以及相应的数量（b–d）。这个LPS处理的小胶质细胞表面积（像素）公园2−/−小胶质细胞(n个=10）大于WT电池(n个=10；b） ●●●●。此修改与更高的MAC‐1的百分比+阿米巴样形态的小胶质细胞（c）和较强的Iba1染色强度（d）。（e） LPS触发TNFα、IL‐6的释放，IL‐1β、IL‐18和MCP‐1，根据进入WT小胶质细胞上清液的细胞数（AU）(n个= 10). IL-1β和IL-18的释放量较大公园2−/−单元格(n个= 10).n个是的数字独立实验。错误栏指示扫描电镜.*第页＜0.05**第页＜0.01，***第页< .001. # 与相应的未经处理的控制（UT），除非另有说明。比例尺：10µm
图2
图2
Parkin缺乏加剧NLRP3炎症小体途径小胶质细胞激活。（a和b）WT小胶质细胞(n个=10）单独或联合LPS治疗炎症小体诱导物：黑精或ATP。尼日利亚霉素和ATP增加释放IL‐1β（a）和IL‐18（b）相对于单独LPS治疗。这些影响是在中加剧公园2−/−单元格(n个=10）并通过治疗完全废除具有NLRP3‐ASC炎症小体齐聚的特异性抑制剂MCC950。（c–g）尼日利亚霉素和ATP也显著增加NLRP3水平和caspase 1免疫细胞化学（c和d）和免疫印迹法（e–g；n个= 6). 所有这些参数都是年显著恶化公园2−/−小胶质细胞(n个= 6).n个是数字吗独立实验。错误栏指示扫描电镜.*第页< .05, **第页< .01,***第页< .001. # 与相应的未处理对照（UT）除非另有说明。比例尺：10µm
图3
图3
小胶质细胞线粒体网络的变化炎症小体激活剂诱导的Parkin和PINK1减弱缺陷。（a和b）3‐MA（3‐甲基腺嘌呤）治疗WT小胶质细胞模拟物帕金损失对IL-1β（a）和IL-18（b）释放的影响。（c）共焦成像，显示线粒体网络染色线粒体外膜蛋白TOM20，WT，公园2−/−和粉红色1−/−小胶质细胞，用脂多糖和黑色素处理后。（d–f）线粒体斑点数量（d）、大小（e）和线粒体表面积（f），显示线粒体断裂和丢失WT小胶质细胞暴露于LPS和尼日尔金。这些变化在公园2−/−和粉红色1−/−细胞或用3‐MA处理后。n个是独立实验的数量。错误栏指示±扫描电镜. *第页< .05,**第页< .01, ***第页< .001. # 与相应的未处理对照（UT），除非另有说明。比例尺：10微米
图4
图4
Parkin缺陷消除了A20引发NLRP3炎症小体。（a） 的表达式伊尔1b和Nlrp3号机组通过RT‐PCR定量，并相对于第1a页mRNA水平。所有细胞因子和LPS暴露后炎症组分增加。添加黑色素减少了伊尔1b和Nlrp3号机组WT小胶质细胞显著范围，in公园2−/−小胶质细胞(n个=5）。这些变化表达不受自噬抑制剂3‐MA的影响。（b） 原理图NF‐κB依赖性表达下调的示意图由A20/TNFAIP3蛋白驱动的NLRP3组分。在LPS、A20的见证下弱表达，导致IKKβ‐NEMO‐NF‐κB通路的强烈诱导以及大量炎症组分的产生。尼日利亚霉素治疗引发A20水平升高，导致IKKβ‐NEMO‐NF‐κB通路和Nlrp3号机组和伊尔1b（c–e）A20蛋白质水平显著低于公园2−/−小胶质细胞(n个=4）用脂多糖和尼日尔金治疗与WT小胶质细胞相比(n个=4），如免疫印迹所示分析（c）和免疫细胞化学（d）。A20免疫荧光显示WT中炎症小体激活后蛋白质呈点状分布在Parkin缺乏细胞中部分被消除。（e） mRNA水平Tnfaip3型暴露于液化石油气 + 尼日尔金。（f） 表达无差异伊尔1b,Nlrp3号机组和Tnfaip3型在WT和之间找到粉红色1−/−小胶质细胞(n个= 4).n个是数字吗独立实验。错误栏指示扫描电镜.*第页< .05, **第页＜0.01，***第页<.001编号与相应的未处理对照（UT）除非另有说明。比例尺：10µm
图5
图5
Parkin缺乏导致NLRP3炎症小体过度激活PD患者的巨噬细胞。（a–c）NLRP3和对照受试者初级巨噬细胞中的A20(n个=5）和PD患者停车场2突变(n个= 6; a） ，用相应的量词。NLRP3水平明显较高在里面停车场2LPS处理的巨噬细胞 + 尼日尔金对照细胞（b），而A20的诱导作用较弱（c）。（d和e）ELISA显示IL‐1β从停车场2巨噬细胞(n个=6）比控制单元(n个= 5). （f和g）图形表示说明A20水平和水平之间的显著负相关对照组和患者巨噬细胞释放的IL-1β（d）和IL-18（e），用LPS-尼日尔滨（f）或LPS-ATP（g）处理。n个是数字吗独立实验。误差条表示SEM。*第页< .05, **第页＜0.01，***第页<.001编号与相应的未处理对照（UT）除非另有说明。比例尺：10µm
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    1. Amir‐Zilberstein，L.和Dikstein，R.（2008）。E‐box和NF‐kappaB在DRB敏感性诱导因子（DSIF）调节A20基因中的相互作用。生物化学杂志，283（3），1317-1323。10.1074/jbc。M706767200型-内政部-公共医学
    1. Berger，A.K.、Cortese，G.P.、Amodeo，K.D.、Weihofen，A.、Letai，A.和LaVoie，M.J.（2009年）。Parkin选择性地改变线粒体细胞色素c释放的内在阈值。人类鼹鼠遗传学，18（22），4317–4328。10.1093/hmg/ddp384-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Beyaert，R.、Heyninck，K.和Van Huffel，S.（2000）。A20和A20结合蛋白作为核因子-κB依赖性基因表达和凋亡的细胞抑制剂。生物化学药理学，60（8），1143-1151。-公共医学
    1. Chopra，R.、Kalaiarasan，P.、Ali，S.、Srivastava，A.K.、Aggarwal，S.、Garg，V.K.、…Bamezai，R.N.K.（2014）。PARK2和促炎/抗炎细胞因子基因的相互作用有助于麻风易感性：一项北印度人群的病例对照研究。BMJ公开赛，4（2），e004239 10.1136/bmjopen-2013-004239-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. 乔伊门，I.，科卡蒂尔克，B.，科尤恩库，S.，图凡尔，Onat，U.I.，Y'ldrm，A.D.，…Erbay，E.（2016）。生物活性棕榈酸通过抑制细胞器应激和炎症小体激活来预防动脉粥样硬化。科学转化医学，8（358），358ra126 10.1126/scitranslmed.aaf9087-内政部-公共医学

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