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.2018年3月29日:9:647。
doi:10.3389/fimmu.2018.00647。 2018年eCollection。

同源框a5通过抑制小鼠Tenascin C/Toll样受体4/核因子Kappa B炎症信号传导促进白色脂肪组织褐变

附属公司

同源框a5通过抑制小鼠Tenascin C/Toll样受体4/核因子Kappa B炎症信号传导促进白色脂肪组织褐变

曹维娜(Weina Cao)等。 前部免疫. .

摘要

脂多糖(LPS)诱导全身炎症因子快速增加。由于脂肪组织是众多代谢刺激引起炎症反应的关键因素,因此了解LPS诱导白色脂肪组织(WAT)炎症的机制非常重要。同源盒a5(Hoxa5)是一种重要的转录因子,在脂肪组织中高度表达,其mRNA表达在小鼠冷暴露时增加。到目前为止,对Hoxa5在脂肪组织褐变中的作用还知之甚少。因此,本研究的目的是确定Hoxa5在小鼠脂肪炎症反应和白色脂肪褐变中的作用。进行LPS诱导的炎症和冷诱导的褐变模型。我们比较了Hoxa5在小鼠脂肪炎症和产热中的协同作用。通过荧光素酶分析、电泳迁移率变化分析和亚硫酸氢盐转化实验确定转录和甲基化调控。Hoxa5和tenascin C(TNC)参与LPS注射小鼠WAT炎症和褐变。此外,Hoxa5抑制TNC参与的Toll样受体(TLR)4/核因子κB(NF-κB)信号通路的激活,并促进WAT褐变。此外,我们发现与褐变密切相关的BMP4/Smad1信号被Hoxa5激活。Hoxa5通过减少TNC-介导的TLR4传感器和NF-κB通路激活物减轻脂肪细胞炎症。有趣的是,甲基化水平降低会增加低温暴露中Hoxa5的表达。我们的研究结果表明,Hoxa5可以减轻炎症并增强脂肪组织的褐变通过κB炎症信号传导和激活BMP4/Smad1通路的阴性对照。这些发现表明了一种新的潜在方法,可以调节脂肪细胞的炎症,从而预防肥胖和其他炎症疾病。

关键词:骨形态发生蛋白4;脂肪细胞;褐变;同源盒a5;炎症小体;甲基化。

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数字

图1
图1
过表达同源异型盒a5(Hoxa5)下调脂肪细胞中的炎症基因,上调产热基因。(A)小鼠脂肪细胞强制表达Hoxa5的RNA-seq数据中的基因集热图,以及受影响的顶级基因(n个 = 3).(B)基因本体(GO)分析(A)(n个 = 3).(C)强制表达Hoxa5后改变的通路富集分析(n个 = 3).(D、E)与炎症和褐变相关的基因mRNA水平的变化,这在RNA-seq分析中有显著改变(n个 = 3). 值表示为平均值±扫描电镜*第页 < 与对照组比较,0.05。
图2
图2
Homeobox a5(Hoxa5)促进小鼠白色脂肪组织(WAT)褐变并抑制WAT炎症。所有小鼠均注射脂多糖和冷暴露。(A)小鼠腹股沟白色脂肪组织(iWAT)的Hoxa5 mRNA水平(n个 = 8) 。(B)iWAT中TNFα、IL6、Toll样受体(TLR)4和NLRP3的基因mRNA表达(n个 = 8) 。(C)不同组iWAT小鼠BMP4、UCP1和PGC1α的相对mRNA水平(n个 = 8) 。(D)小鼠iWAT中TLR4与tenascin C(TNC)mRNA水平的相关性分析(n个 = 10) 。(E)苏木精-伊红染色监测冷冻切片iWAT样本中脂肪细胞的大小(n个 = 8) 。(F)不同组iWAT免疫组化染色图像。(G)不同组血清TNFα和IL6水平(n个 = 6).(H–J)不同组iWAT免疫荧光染色图像(n个 = 4) 。(K)图3H–G中免疫荧光染色的定量。值表示为平均值±SD与对照组*第页 < 0.05.
图3
图3
Homeobox a5(Hoxa5)通过减轻脂多糖(LPS)诱导的小鼠炎症,增强白色脂肪组织(WAT)的褐变。(A)8或24天后腹股沟白色脂肪组织(iWAT)中Hoxa5、UCP1、PGC1α和Cidea的相对mRNA水平4°C下冷暴露h(n个 = 6) 。(B)iWAT 4°C或25°C冷暴露雄性小鼠的代表性图片作为对照(n个 = 6).(C)在4℃或25℃注射LPS的小鼠,不同组小鼠iWAT中Hoxa5的相对mRNA水平(n个 = 6).(D)不同组TNFα和IL6的血清蛋白水平(n个 = 6).(E)在4℃或25℃注射或不注射LPS的小鼠iWAT中UCP1、PGC1α、IL6和TNFαmRNA的表达(n个 = 6).(F)cl316243治疗下注射或不注射LPS小鼠iWAT中UCP1、PGC1α、IL6和TNFα的mRNA表达(n个 = 6).(G)小鼠WAT中UCP1和Hoxa5 mRNA水平的相关性分析(n个 = 6).(H)LPS和ATRA联合治疗脂肪细胞中Hoxa5相对mRNA的表达(n个 = 4) 。(I)LPS和ATRA联合治疗脂肪细胞IL6、TNFα、UCP1和PGC1α的相对mRNA表达(n个 = 4). 值表示为平均值±SD与对照组*第页 < 0.05.
图4
图4
同源盒a5(Hoxa5)逆转脂多糖(LPS)处理脂肪细胞中脂肪细胞褐变的抑制。(A–C)经或不经LPS治疗的pc-Hoxa5组、pc-Hoxa 5组和sh-Hoxa4组小鼠脂肪细胞中Hoxa5、tenascin C(TNC)、IL1β、IL6、MCP1、TNFα和UCP1、PGC1α和Cidea的mRNA表达(n个 = 4) 。(D)LPS处理不同组ROS的荧光染色(n个 = 4) 。(E–I)脂多糖处理不同组脂肪细胞的免疫荧光染色(n个 = 4) 。(J)不同LPS治疗组UCP1、PGC1α和BMP4的免疫印迹图像(n个 = 4) 。(K)不同LPS治疗组IL1β、IL6、TNFα和NLRP3的免疫印迹图像(n个 = 4). 值表示为平均值±SD与对照组*第页 < 0.05.
图5
图5
同源异型盒a5(Hoxa5)的甲基化水平随着冷暴露小鼠脂肪中褐变的增加而降低。(A)CpGs Hoxa5启动子示意图。(B)8天后腹股沟白色脂肪组织(iWAT)中Hoxa5的相对mRNA水平4°C下冷暴露h(n个 = 6).(C)−148中CpG的甲基化水平bp ~−14有或无8个基因的小鼠iWAT中Hoxa5启动子的bp4°C下冷暴露h(n个 = 10) 。(D)注射5-AZA的iWAT中Hoxa5、Dnmt1、Dnmt3a、Mbd3、UCP1、PGC1α和Cidea的相对mRNA水平(n个 = 8) 。(E)脂多糖(LPS)治疗下含或不含5-AZA的脂肪细胞中Hoxa5、Dnmt1、IL1β和TNFα的相对mRNA水平(n个 = 4). 值表示为平均值±SD与对照组*第页 < 0.05.
图6
图6
同源盒a5(Hoxa5)通过tenascin C(TNC)的负转录调节抑制脂肪细胞炎症。(A)pc-对照组或pc-Hoxa5组荧光素酶报告载体中TNC启动子的突变片段(n个 = 4) 。(B)电泳迁移率偏移分析显示Hoxa5与TNC启动子直接结合体外主要建筑群用箭头标记。(C)经或不经脂多糖(LPS)治疗的pc对照组、pc-Hoxa5组和sh-Hoxa4组小鼠脂肪细胞中TNC、Hoxa5和Toll样受体(TLR)4的相对mRNA表达水平(n个 = 4) 。(D、E)LPS联合pc-TNC和pc-Hoxa5处理的小鼠脂肪细胞中TNC、Hoxa5、IL1β、IL6、TLR4和NLRP3的相对mRNA表达水平(n个 = 4) 。(F)LPS治疗下pc-TNC和pc-Hoxa5联合治疗小鼠脂肪细胞IL1β、IL6、TNFα和NLRP3的免疫印迹图像(n个 = 4). 值表示为平均值±SD与对照组*第页 < 0.05.
图7
图7
Tenascin C(TNC)促进脂肪细胞炎症通过激活Toll样受体(TLR)4/核因子κB(NF-κB)/NLRP3通路。(A)对照组、含或不含TLR4抑制剂TAK242的pc TNC组小鼠脂肪细胞中TNC、TLR4和NF-κB的相对mRNA表达水平(n个 = 4) 。(B)对照组和pc-TNC组小鼠脂肪细胞中TNC、NF-κB和NLRP3的相对mRNA表达水平,无论是否使用NFκB抑制剂BAY11-7082(n个 = 4) 。(C)在脂多糖(LPS)治疗下与pc-TNC和pc-Hoxa5联合治疗的小鼠脂肪细胞中IL1β、IL6、TNFα和NLRP3的代表性免疫印迹和密度定量(n个 = 4) 。(D)脂多糖联合pc-TNC和pc-Hoxa5处理的小鼠脂肪细胞免疫荧光染色图像(n个 = 4) 。(E、F)LPS刺激下不同ATP处理组小鼠脂肪细胞NLRP3、IL1β、IL6、MCP1相对mRNA水平(n个 = 4). 值表示为平均值±SD与对照组*第页 < 0.05.
图8
图8
同源盒a5(Hoxa5)通过激活BMP4/Smad1信号通路促进脂肪细胞褐变。(A)生物信息学分析的Hoxa5靶基因网络。(B,C)在含有或不含β3-肾上腺素受体激动剂CL314243的pc对照组、pc-Hoxa5组和sh-Hoxa4组小鼠脂肪细胞中Hoxa5、BMP4、UCP1、PGC1α、PRDM16、Cidea、Dio2、TNFα和Toll样受体(TLR)4的mRNA表达(n个 = 4) 。(D)对照组、pc-Hoxa5组和sh-Hoxa5+Smad1抑制剂LDN193189组小鼠脂肪细胞中Hoxa5、BMP4、UCP1、PGC1α、TNFα和TLR4的相对mRNA水平(n个 = 4) 。(E)pc-control组、pc-Hoxa5组和sh-Hoxa5+DN193189组小鼠脂肪细胞中BMP4、p-Smad1、UCP1、PRDM16和PGC1α的代表性免疫印迹和密度定量(n个 = 4). 值表示为平均值±SD与对照组*第页 < 0.05.
图9
图9
Homeobox a5(Hoxa5)通过降低小鼠tenascin C(TNC)/toll样受体(TLR)4/核因子κB(NF-κB)炎症信号,促进白色脂肪组织褐变。Hoxa5通过激活BMP4/Smad1信号和减轻炎症促进脂肪组织褐变通过抑制TNC/TLR4/NF-κB通路。

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工具书类

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