Macrophage-derived IL-1β/NF-κB signaling mediates parenteral nutrition-associated cholestasis

doi:10.1038/s41467-018-03764-1

.2018年4月11日；9(1):1393.

doi:10.1038/s41467-018-03764-1。

巨噬细胞衍生IL-1β/NF-κB信号转导介导肠外营养相关胆汁淤积

附属公司

¹科罗拉多大学医学院儿科胃肠病学、肝病学和营养科儿科系，科罗拉多州奥罗拉，邮编80045，美国。Karim.Elkasmi@ucdenver.edu。
²美国科罗拉多州奥罗拉儿童医院消化健康研究所小儿肝脏中心，邮编80045。Karim.Elkasmi@ucdenver.edu。
^三勃林格殷格翰制药股份有限公司免疫和呼吸系，德国比贝拉赫市Birkendorferstrasse 65，88397。Karim.Elkasmi@ucdenver.edu。
⁴科罗拉多大学医学院儿科胃肠病学、肝病学和营养科儿科系，科罗拉多州奥罗拉，邮编80045，美国。
⁵美国科罗拉多州奥罗拉市儿童医院消化健康研究所儿科肝脏中心，邮编80045。
⁶美国阿拉斯加州安克雷奇华盛顿大学普罗维登斯儿科胃肠病学儿科。
⁷比利时鲁汶天主教大学消化与肝病实验室（GAEN），IREC，比利时1号，大学广场，1348年，比利时鲁汶拉纽夫。
⁸科罗拉多大学医学院儿科心血管肺研究和儿科重症监护科，地址：12800 East 19th Avenue，Aurora，CO，80045，USA。
⁹科罗拉多大学医学院儿科新生科，美国科罗拉多州奥罗拉市东19大道12800号，邮编80045。
¹⁰科罗拉多大学医学院病理学系，地址：美国科罗拉多州奥罗拉市东19大道12800号北塔RC-1栋，邮编：80045。
¹¹科罗拉多大学医学院生物化学和分子遗传学系，地址：12801，E 17th Ave，Aurora，CO，80045，USA。
¹²科罗拉多大学医学院儿科胃肠病学、肝病学和营养科儿科系，科罗拉多州奥罗拉，邮编80045，美国。Ronald.Sokol@childrenscolorado.org。
¹³美国科罗拉多州奥罗拉儿童医院消化健康研究所小儿肝脏中心，邮编80045。Ronald.Sokol@childrenscolorado.org。

PMID： 29643332
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巨噬细胞衍生IL-1β/NF-κB信号转导介导肠外营养相关胆汁淤积

卡里姆·C·埃尔·卡西米等。国家公社. 2018.

.2018年4月11日；9(1):1393.

doi:10.1038/s41467-018-03764-1。

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¹科罗拉多大学医学院儿科胃肠病学、肝病学和营养科儿科系，科罗拉多州奥罗拉，邮编80045，美国。Karim.Elkasmi@ucdenver.edu。
²美国科罗拉多州奥罗拉市儿童医院消化健康研究所儿科肝脏中心，邮编80045。Karim.Elkasmi@ucdenver.edu。
^三德国Biberach and der Riss，Birkendorferstrasse 65，88397，Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，免疫与呼吸系。Karim.Elkasmi@ucdenver.edu。
⁴科罗拉多大学医学院儿科胃肠病学、肝病学和营养科儿科系，科罗拉多州奥罗拉，邮编80045，美国。
⁵美国科罗拉多州奥罗拉儿童医院消化健康研究所小儿肝脏中心，邮编80045。
⁶美国阿拉斯加州安克雷奇华盛顿大学普罗维登斯儿科胃肠病学儿科。
⁷比利时鲁汶天主教大学消化与肝病实验室（GAEN），IREC，比利时1号，大学广场，1348年，比利时鲁汶拉纽夫。
⁸美国科罗拉多大学医学院儿科系心肺研究和儿科危重症护理部，地址：12800 East 19th Avenue，Aurora，CO，80045，USA。
⁹科罗拉多大学医学院儿科新生科，美国科罗拉多州奥罗拉市东19大道12800号，邮编80045。
¹⁰科罗拉多大学医学院病理学系，地址：美国科罗拉多州奥罗拉市东19大道12800号北塔RC-1栋，邮编：80045。
¹¹科罗拉多大学医学院生物化学和分子遗传学系，地址：12801，E 17th Ave，Aurora，CO，80045，USA。
¹²科罗拉多大学医学院儿科胃肠病学、肝病学和营养科儿科系，科罗拉多州奥罗拉，邮编80045，美国。Ronald.Sokol@childrenscolorado.org。
¹³美国科罗拉多州奥罗拉儿童医院消化健康研究所小儿肝脏中心，邮编80045。Ronald.Sokol@childrenscolorado.org。

PMID： 29643332
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摘要

对于因肠道疾病而不能耐受肠内喂养的婴儿，肠外营养可能与胆汁淤积有关，从而可能发展为终末期肝病。在这里，我们使用小鼠模型展示了肝巨噬细胞和植物甾醇在肠外营养相关胆汁淤积症（PNAC）发病机制中的作用，该模型再现了人类病理生理学，并将肠道损伤与肠外营养结合起来。我们结合遗传、分子和药理学方法来确定PNAC中肝巨噬细胞和IL-1β的基本功能。CCR2、caspase-1和caspase-11或IL-1受体（结合IL-1α和IL-1β）中IL-1信号或基因缺陷的药理拮抗作用可预防小鼠PNAC。IL-1β增加肝细胞NF-κB信号传导，干扰法尼体X受体和肝X受体与小管胆汁和甾醇转运蛋白基因（Abcc2、Abcb11和Abcg5/8）各自启动子的结合，导致转录抑制和随后的胆汁淤积。因此，肝巨噬细胞、IL-1β或NF-κB可能是恢复胆汁和甾醇转运以治疗PNAC的靶点。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
遗传小鼠*抄送2*该缺陷不受PNAC的影响。一完全未操作的小鼠（chow）、未经任何进一步操作的DSS预处理的小鼠、输注PN的（DSS/chow）野生型（WT）DSS预处理的小鼠（DSS/PN）、未经DSS预处理的输注PN的野生型小鼠（仅PN）的外周血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和总胆汁酸浓度，和*抄送2*^−/−注射PN的DSS小鼠(*抄送2*^−/−DSS/PN）。b条来自与一编码BSEP的基因(*抗体11*)，MRP2(*抗体2*)和FXR(*第1h4号*)和**c（c）**来自DSS/PN WT和*抄送2*^−/−编码CD11b基因的小鼠(*伊特加姆*)、Ly6C、CCR2和F4/80(*Emr1号机组*).d日来自chow、DSS/chow和DSS/PN小鼠的F4/80代表性肝脏免疫组化（黑色箭头指向F4/80⁺单元格）*对 < 通过单向方差分析和Tukey校正，0.05与所有其他组相比(一和**c（c）**). *对 < 0.05 vs.chow，仅PN，*抄送2*^−/−DSS/PN；^#对 < 0.05 vs.chow（通过单向方差分析和Tukey校正）(b条). 对单个小鼠的血清分析数据进行描述，并对单个小鼠三倍PCR的基因表达数据±SEM进行平均

图2
IL-1β先于胆汁淤积并抑制胆汁转运蛋白。一完成DSS预处理（DSS）后，立即测定周鼠和DSS鼠的外周血清、AST、ALT、总胆汁酸和胆红素浓度t吨（0）只小鼠）、DSS/chow、DSS/PN和仅PN小鼠3、7和14天。b条肝脏mRNA（与一)第页，共页*抗体11*和*抗体2*和纯化的肝内单核细胞（IHMCs）(**c（c）**)与肝匀浆相比(d日)来自chow，DSSt吨（0）、DSS/chow和DSS/PN小鼠。**e（电子）**外周血IL-1β浓度。**（f）**肝匀浆上procaspase-1和裂解半胱天冬酶-1的免疫印迹；由于该抗体和抗GRB2抗体的非特异性结合而产生的蛋白带被用于显示相等的蛋白负载。对于后者，由于接近GRB2（25 kDa）和IL-1β（17 kDa活性，31 kDa原形）。克肝脏mRNA抗体11和*抗体2*4天后，来自未经治疗和注射IL-1β的小鼠 h英寸*抗体11*mRNA和*抗体2*HuH7细胞中的mRNA(小时)或原代小鼠肝细胞(我)未经治疗或暴露于IL-1β（10 ng/ml），适用于4 h.对于小时和我所示代表性数据描述了平均值 ± 至少五个实验中的一个实验的三倍技术扫描电镜。j个,k个 *伊尔1b*,*抗体11*、和*抗体2*4天后，未经治疗和LPS注射小鼠肝匀浆或IHMCs中的mRNA表达 h，带或不带前置（16 h） i.p.氯膦酸-脂质体（Clo-lip）注射液和WT，*案例1/11*^−/−，或*伊尔1r*^−/−老鼠(我). *对 < 通过单向方差分析和Tukey校正，0.05与所有其他组相比(一,b条,**e（电子）**). *对 < 0.05 vs.周，以及^#对 < 0.05与chow/DSS和chow(**c（c）**,d日). *对 < 0/05 vs.未经治疗t吨测试(克,小时,我,j个); *对 < 0.05 vs.未治疗和LPS-Clo-lip单向方差分析和Tukey校正(k个); *对 < 0.05与未治疗，以及^#对 < 通过单因素方差分析和Tukey校正，0.05与WT(我). 数据描述为用于血清分析的单个小鼠，以及用于基因表达数据的单个小鼠三倍PCR平均值（平均值 ± 扫描电镜）

图3
IL-1的基因和药理学阻断可预防PNAC。一,**c（c）**,d日外周血胆红素、AST、ALT和总胆汁酸浓度*伊尔1r*^−/−-经过处理，*案例1*^−/−-与喂食、DSS/chow或DSS/PN治疗的小鼠相比，经阿那金拉治疗和阿那金特拉治疗的DSS/PN-小鼠*对 < 0.05与所有其他组的WT小鼠相比，以及^#对 < 0.05淘汰或Anakina DSS/PN vs.DSS/PN-wt；单向方差分析和Tukey修正。b条,**（f）**肝脏mRNA抗体11和*抗体2*在阿纳金拉处理和*伊尔1r*^−/−、DSS/PN小鼠相对于对照组*对 < 0.05 DSS/PN与DSS/chow和chow*对 < 0.05 DSS/chow vs.chow；^#对 < 0.05 DSS/PN重量vs.DSS/PN伊尔1r^−/−; 单向方差分析和Tukey修正。**e（电子）**IL-1受体拮抗剂（Anakina）在完全未经喂食的小鼠、Anakina-治疗的DSS/PN和Anakina-治疗的DSS/NS（生理盐水注入）小鼠中的外周血浓度*对 < 0.05 DSS/PN vs.chow，以及^#对 < 0.05 DSS/PN与Anakina DSS/PN；单向方差分析与Tukey校正

图4
IL-1β诱导的NF-κB信号转导抑制*外汇储备*和*澳大利亚商业银行11*.一肝信使核糖核酸*第1h4号*在WT中，*抄送2*^−/−，或*Il1r公司*^−/−DSS/chow和DSS/PN小鼠*对 < 0.05与所有其他组比较。单向方差分析和Tukey校正。b条相对mRNA表达*第1h4号*未经治疗和IL-1β暴露的肝脏（静脉注射4次 h）小鼠、HuH7细胞和原代小鼠肝细胞未经处理或暴露于IL-1β4 h（描绘平均值 ± 至少五个实验中一个代表性实验的三倍技术扫描电镜）*对 < 0.05 IL-1β与未经治疗的t吨测试。**c（c）**,d日肝脏mRNA第1h4号未经处理和接触LPS（2.5 mg/kg静脉注射4次 h）之前接受和未接受静脉注射治疗的小鼠（16 h）与氯膦酸-脂质体（Clo-lip）和**c（c）**相对于未经处理和LPS暴露的WT，*案例1/11*^−/−，或*伊尔1r*^−/−老鼠*对 < 0.05与未治疗和^#对 < 0.05与LPS(**c（c）**); *对 < 0.05与未治疗和^#对 < 0.05与野生型。**e（电子）**,**（f）**相对mRNA表达*ABCC2型*未经处理或暴露于IL-1β（2 ng/ml），适用于4 h，有和没有前面（1 h）暴露于NF-κB抑制剂（BAY-11-7082，50 微米；在中指定为NF-κB小时)使用和不使用NF-κB阻遏物质粒（NF-kb B SR）瞬时转染（描述平均值 ± 来自至少五个实验中的一个代表的技术三等分的SEM）*对 < 通过单向方差分析和Tukey校正，0.05与所有其他组相比。克,小时WT chow、WT DSS/PN和*Il1r公司*^−/−具有与小鼠启动子结合的FXR（左）或NF-κB p50和p65亚单位（右）特异性抗体的DSS/PN小鼠*抗体11*(克)或小鼠的启动子*第1h4号*(小时)表示为半定量数据（顶部）和带有特定引物的定量PCR数据（底部）。我描述FXR和NF-κB结合位点之间相对距离的示例示意图*抗体11*发起人

图5
IL-1β诱导的NF-κB信号转导抑制*LXR公司*和*ABCG5/8型*.一肝脏mRNA阿布cg5,*阿布cg8*、和*第1h3号*在与WT DSS/PN相关的WT chow小鼠中，仅WT PN，*抄送2*^−/−DSS/PN，*伊尔1r*^−/−DSS/PN和Anakina DSS/PN-小鼠。b条,**c（c）**肝脏mRNA阿布cg5和*阿布cg8*未经治疗的WT小鼠或经静脉注射IL-1β（4 h）（上面板）和小鼠腹腔注射LPS（4 h），带或不带（16 h） i.p.氯膦酸-脂质体（Clo-lip）注射（底部面板）*对 < 0.05与所有其他组使用t吨测试（上面板）或单向方差分析和Tukey校正（下面板）。**c（c）**肝脏mRNA阿布cg5和*阿布cg8*在未经治疗的WT小鼠中，或注射与之相关的LPS案例1/11^−/−和*伊尔1r*^−/−老鼠。d日肝脏mRNA阿布cg5,*阿布cg8*、和*第1h3号*相对于LXR激动剂（GW3965，2 微米，16 h）和IL-1β（额外4 h）治疗。**e（电子）**来自LXRβ结合位点的qPCRABCG5/8型野生型食物、野生型DSS/PN的肝匀浆上LXRα或NF-κB p65和p50的基因间区和ChIP，以及*伊尔1r*^−/−DSS/PN小鼠。以IgG的折叠变化表示的数据；POLII显示为对照。**（f）**来自HuH7细胞的ChIP未经处理（HuH7）或暴露于LXR激动剂（GW3965，2 微米；胡H7 + GW3965）用于16 h，是否额外暴露于IL-1β4 h.LXR（左）结合的特定抗体*LXR公司*启动程序（左上）或*ABCG8公司*基因间区域（左下）或NF-κB p50和p65（右）与LXR启动子结合（右上）或*ABCG8公司*基因间区域（右下）。克小鼠原代肝细胞中的相对mRNA第1h3号,*阿布cg5*、和*阿布cg8*暴露于IL-1β（2 ng/ml）有或没有事先接触（1 h） NF-κB抑制剂（BAY-11-7082，50 微米。小时mRNA用于*ABCC2型*HepG2细胞暴露于转染试剂（载体）或对照siRNA和*ABCG8公司*siRNA和FXR激动剂GW4064（5μM）的暴露（含或不含豆甾醇醋酸酯（20 微米）(d日,克,小时描绘平均值 ± 至少五个实验中一个代表性实验的三倍技术扫描电镜）。一,d日,克*对 < 0.05与使用单向方差分析和Tukey校正的所有其他治疗

图6
PNAC发病机制的假设模型。继发于肠道炎症和生物失调的肠通透性增加促进了LPS在门静脉的吸收增加，随后TLR4介导的激活和caspase-1依赖性产生IL-1β⁺巨噬细胞（植物甾醇有助于巨噬细胞活化和IL-1β合成）。通过肝细胞上的IL-1受体（IL-1R）结合，IL-1β随后激活肝细胞中的NF-κB，从而干扰LXR和FXR与启动子（红十字）结合的能力，并激活*ABCG5/8型*,*ABCB11型*、和*ABCC2型*导致BSEP、MRP2和ABCG5/8（蓝色向下箭头）的表达减少，植物甾醇保留（绿点）减少。保留的植物甾醇拮抗FXR活性，导致BSEP和MRP2表达的额外减少，随后胆汁酸和胆红素的保留（绿色向下箭头指示的额外植物甾醇效应）和胆汁淤积。此外，LPS对肝细胞的直接作用可以抑制FXR活性（LPS到肝细胞的虚线）

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1. Wales PW等人，A.S.P.E.N.临床指南：支持肠衰竭患儿，他们有患肠外营养相关肝病的风险。J.父母。输入。螺母。2014;38:538–557. doi:10.1177/0148607114527772。-内政部-公共医学
1. Carter，B.A.和Karpen，S.J.肠衰竭相关肝病：过去、现在和未来的管理和治疗策略。塞明。《肝脏疾病》27251-258（2007年）。-公共医学

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[6] Dezsofi A等，《儿童肝活检：ESPGHAN肝病委员会的立场文件》。《儿科杂志》。胃肠病学。螺母。2015;60:408–420. doi:10.1097/MPG.00000000000632。-内政部-公共医学

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