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.2018年6月；17(6):7497-7504.
doi:10.3892/mmr.2018.8811。 Epub 2018年3月28日。

聚乙二醇化脂质体‑紫杉醇通过TNF‑诱导的ERK/AKT信号通路诱导卵巢癌细胞凋亡

齐志英 1, 李荣印 1, 徐燕英 1, 王芳（Fang Wang） 1
附属机构

聚乙二醇化脂质体‑紫杉醇通过TNF‑诱导的ERK/AKT信号通路诱导卵巢癌细胞凋亡

齐志英等。 分子医学代表. 2018年6月.

摘要

卵巢癌是妇科最常见的癌症之一，其特点是发病率较高，死亡率较高。有证据表明，紫杉醇（PTX）是一种有效的治疗人类卵巢癌的方法。本研究研究了聚乙二醇化脂质体（PL）‑PTX对卵巢癌细胞生长的抑制作用；建立CAOV‑3‑小鼠模型，研究PL‑PTX对卵巢肿瘤生长的体内影响。本研究分析了肿瘤坏死因子（TNF）在卵巢癌细胞内抑制PL-PTX介导的细胞外信号调节激酶（ERK）/蛋白激酶B（AKT）信号通路的潜在机制。本研究结果表明，PL‑PTX在体内外显著抑制卵巢癌细胞的生长和侵袭性，给药后凋亡能力增强。在PL‑PTX‑处理的卵巢癌细胞中，caspase‑3/9的表达水平显著上调。ERK和AKT的表达和磷酸化水平在PL‑PTX治疗后显著增加。此外，PL‑PTX对卵巢癌细胞的抑制作用通过中和TNF抗体而消除。本研究的观察结果表明，PL‑PTX通过TNF依赖性途径诱导卵巢细胞凋亡，而使用TNF抗体可显著抑制该途径。体内分析表明，PL‑PTX治疗显著抑制了卵巢肿瘤的生长，并延长了荷瘤小鼠的生存期。总之，本研究的发现为深入了解PL‑PTX诱导卵巢癌细胞凋亡的潜在机制提供了依据。据报道，PL‑PTX可通过TNF‑诱导的ERK/AKT信号通路诱导卵巢肿瘤细胞凋亡，因此PL‐PTX可能是治疗卵巢癌的有效抗癌药物。

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数字

图1。
图1。
PL-PTX治疗抑制卵巢癌细胞的生长和转移。（A） 与对照组相比，PL-PTX和PTX抑制卵巢癌细胞生长。（B） 与对照组相比，PL-PTX以时间依赖性方式抑制卵巢癌细胞的生长。与对照组相比，PL-PTX（10 mg/ml）或PTX（10 mg/ml）抑制卵巢癌细胞（C）迁移和（D）侵袭。放大倍数，×40**P<0.01。PL-PTX，聚乙二醇化脂质体-紫杉醇。
图2。
图2。
PL-PTX通过caspase依赖的信号通路促进卵巢癌细胞凋亡。（A） 与对照组相比，PL-PTX促进卵巢癌CAOV-3细胞凋亡。（B） 与对照组相比，PL-PTX促进CAOV-3细胞内caspase-3和caspase-9活性。（C） 与对照组相比，PL-PTX治疗增加了CAOV-3细胞内caspase-3和caspase-9蛋白的表达水平。（D） 与对照组相比，通过泛型蛋白酶抑制剂抑制caspase-3活性可部分降低PTX-和PL-PTX诱导的CAOV-3细胞凋亡**P<0.01。PL-PTX，聚乙二醇化脂质体-紫杉醇。
图3。
图3。
PL-PTX与卵巢癌转移相关，由肿瘤坏死因子（TNF）诱导的ERK/AKT信号通路抑制介导。与对照组相比，抗肿瘤坏死因子部分降低了PTX和PL-PTX抑制的CAOV-3细胞（A）生长、（B）迁移和（C）侵袭。（D） 与对照组相比，PL-PTX和PTX降低了CAOV-3细胞内ERK和AKT的表达和磷酸化水平。（E） 与对照组相比，抗肿瘤坏死因子消除了PTX和PL-PTX诱导的CAOV-3细胞内ERK和AKT表达和磷酸化水平的降低。（F） 与对照组相比，ERK/AKT信号通路的抑制降低了PTX和PL-PTX诱导的CAOV-3细胞凋亡。放大倍数，×40*P<0.05。抗TNF、抗TNF中和抗体。AKT，蛋白激酶B；ERK，细胞外信号调节激酶；PL-PTX，聚乙二醇化脂质体-紫杉醇；TNF、肿瘤坏死因子。
图3。
图3。
PL-PTX与卵巢癌转移相关，由肿瘤坏死因子（TNF）诱导的ERK/AKT信号通路抑制介导。与对照组相比，抗肿瘤坏死因子部分降低了PTX和PL-PTX抑制的CAOV-3细胞（A）生长、（B）迁移和（C）侵袭。（D） 与对照组相比，PL-PTX和PTX降低了CAOV-3细胞内ERK和AKT的表达和磷酸化水平。（E） 与对照组相比，抗肿瘤坏死因子消除了PTX和PL-PTX诱导的CAOV-3细胞内ERK和AKT表达和磷酸化水平的降低。（F） 与对照组相比，ERK/AKT信号通路的抑制降低了PTX和PL-PTX诱导的CAOV-3细胞凋亡。放大倍数，×40*P<0.05。抗肿瘤坏死因子，抗肿瘤坏死因子中和抗体。AKT，蛋白激酶B；ERK，细胞外信号调节激酶；PL-PTX，聚乙二醇化脂质体-紫杉醇；TNF、肿瘤坏死因子。
图4。
图4。
ERK/AKT信号通路参与卵巢癌细胞内TNF/caspase-3级联的激活。（A） 与对照组相比，ERKIR的抑制降低了CAOV-3细胞内caspase-3的表达水平。（B） 与对照组相比，ERKIR的抑制抑制了TNF诱导的CAOV-3细胞凋亡。（C） 与对照组相比，通过ERK抑制剂抑制PL-PTX诱导的CAOV-3细胞凋亡**P<0.01。AKT，蛋白激酶B；ERK，细胞外信号调节激酶；ERKIR、ERK/AKT活性；PL-PTX，聚乙二醇化脂质体-紫杉醇；TNF、肿瘤坏死因子。
图5。
图5。
PL-PTX治疗抑制体内卵巢癌细胞在肿瘤小鼠模型中的生长。（A） 在25天的观察中，与PTX和PBS组相比，PL-PTX治疗显著抑制卵巢肿瘤生长。（B） 与对照组相比，PL-PTX治疗促进了肿瘤细胞凋亡。（C） 与对照组相比，PL-PTX增加了肿瘤内caspase-3和caspase-9的表达水平。（D） PL-PTX治疗延长了荷瘤小鼠的生存期。放大倍数，×40*P<0.05和**P<0.01。PL-PTX，聚乙二醇化脂质体-紫杉醇。
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