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.2018年6月；17（6）：7683-7691。
doi:10.3892/mmr.2018.8853。 Epub 2018年4月5日。

钙调素通过调节细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4介导的TGF-β/ERK信号通路调节非小细胞癌的凋亡

陆天 1, 谢晓红 2, 泽浩珠 三
附属公司

钙调素通过调节细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4介导的TGF-β/ERK信号通路调节非小细胞癌的凋亡

陆天等。 分子医学代表. 2018年6月.

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，是导致高水平癌症相关死亡率的主要原因。已有证据表明，钙调素是蛋白激酶B的上游激活剂，可以进一步抑制NSCLC细胞的生长并促进其凋亡。在本研究中，研究了Caltropin对非小细胞肺癌细胞生长、侵袭性和凋亡的影响，以及潜在的潜在机制。结果表明，钙调素抑制H358细胞的生长、迁移和侵袭。流式细胞术检测表明，Caltropin在体外促进H358细胞凋亡。Western blot分析表明，Caltropin在体外抑制H358细胞中纤维连接蛋白（FN）、波形蛋白（VIM）和E‑钙粘蛋白（Eca）蛋白的表达水平。此外，Caltropin治疗上调H358细胞中促凋亡基因的表达，包括caspase‑3、caspase鄄8和凋亡蛋白酶激活因子‑1，下调抗凋亡基因表达，包括P53、B‑细胞淋巴瘤（Bcl）2和Bcl‑2样蛋白2。结果还显示，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA‑4）在H358细胞中的表达水平因钙营养素处理而降低。对潜在机制的分析表明，Caltropin抑制转化生长因子‑β（TGF‑β）和细胞外信号调节激酶（ERK）的表达。CTLA‑4的过度表达抑制了Caltropin‑介导的H358细胞TGF‑β和ERK表达的下调。体内试验表明，在120天的观察期内，Caltropin给药显著抑制肿瘤生长并延长动物存活时间。免疫组织化学显示，与对照组相比，Caltropin‑治疗肿瘤组的凋亡细胞数量增加，CTLA‑4表达水平降低。此外，与对照组相比，Caltropin‑治疗的肿瘤组TGF‑β和ERK的表达水平下调。综上所述，本研究结果表明，促钙素通过下调CTLA‑4‑介导的TGF‑β/ERK信号通路来调节NSCLC的凋亡，提示促钙素可能是一种潜在的抗肿瘤药物，用于治疗NSCLC。

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数字

图1。
图1。
钙调素（0.50 mg/ml）对非小细胞肺癌细胞生长、迁移和侵袭的影响在体外（A）治疗72小时后，促钙素以时间依赖性的方式抑制H358细胞的生长。（B） 钙调素将H358细胞阻滞在G2/M期。（C） 钙调素抑制H358细胞周期蛋白、CDK1和CDK2的蛋白表达水平。钙营养素抑制H358细胞的（D）迁移和（E）侵袭。（F） 钙调素（0.50 mg/ml）也抑制H358细胞中FN、VIM和Eca的蛋白表达水平。放大倍数，×40。数据表示为平均值±标准误差平均值*如图所示，P<0.05和**P<0.01。非小细胞肺癌；CDK，细胞周期依赖性激酶；纤维连接蛋白；VIM，波形蛋白；Eca，E-cadherin。
图2。
图2。
钙调素（0.50 mg/ml）对非小细胞肺癌细胞凋亡的影响在体外（A）通过Annexin V-异硫氰酸荧光素和碘化丙啶染色以及流式细胞术分析检测到，钙营养素促进H358细胞的凋亡。（B） 钙调素促进H358细胞中caspase-3、caspase-8和Apaf-1的蛋白表达水平。（C） 钙调素处理抑制H358细胞中P53、Bcl-2和Bcl-w的蛋白表达水平。（D） 钙调素促进细胞c和JNK的蛋白表达水平。数据表示为平均值±标准误差平均值**如图所示，P<0.01。非小细胞肺癌；帽状半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶；凋亡蛋白酶激活因子1；Bcl-2，B细胞淋巴瘤2；Bcl-w，Bcl-2-样蛋白2；细胞色素c；JNK，c-Jun N-末端激酶。
图3。
图3。
钙调素（0.50 mg/ml）对非小细胞肺癌细胞CTLA表达和TGF-β/ERK信号通路的影响。（A） 钙调素降低H358细胞中CTLA蛋白的表达水平。（B） 钙调素抑制H358细胞中TGF-β蛋白表达水平以及ERK1/2蛋白表达和磷酸化。（C） 钙调素处理降低H358细胞培养液中细胞外TGF-β的含量。（D） OECTLA抑制钙调素介导的H358细胞TGF-β蛋白表达、ERK1/2蛋白表达和磷酸化的下调。（E） OECTLA还消除了Caltropin对H358细胞培养基中TGF-β分泌的抑制作用。（F） OECTLA抑制Caltropin诱导的H358细胞凋亡。（G） OECTLA抑制H358细胞中Cap-3、Cap-8和Apaf-1 mRNA的水平。（H） OECTLA促进H358细胞中P53、Bcl-2和Bcl-w mRNA水平。数据表示为平均值±标准误差平均值*如图所示，P<0.05和**P<0.01。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；非小细胞肺癌；转化生长因子-β；ERK，细胞外信号调节激酶；p-，磷酸化；OECTLA，CTLA过度表达；帽状半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶；凋亡蛋白酶激活因子1；Bcl-2，B细胞淋巴瘤2；Bcl-w，Bcl-2-样蛋白2。
图3。
图3。
钙调素（0.50 mg/ml）对非小细胞肺癌细胞CTLA表达和TGF-β/ERK信号通路的影响。（A） 钙调素降低H358细胞中CTLA蛋白的表达水平。（B） 钙调素抑制H358细胞中TGF-β蛋白表达水平以及ERK1/2蛋白表达和磷酸化。（C） 钙营养素处理降低了H358细胞培养基中细胞外TGF-β的含量。（D） OECTLA抑制钙调素介导的H358细胞TGF-β蛋白表达、ERK1/2蛋白表达和磷酸化的下调。（E） OECTLA还消除了Caltropin对H358细胞培养基中TGF-β分泌的抑制作用。（F） OECTLA抑制Caltropin诱导的H358细胞凋亡。（G） OECTLA抑制H358细胞中Cap-3、Cap-8和Apaf-1 mRNA的水平。（H） OECTLA促进H358细胞中P53、Bcl-2和Bcl-w mRNA水平。数据表示为平均值±标准误差平均值*如图所示，P<0.05和**P<0.01。CTLA、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；非小细胞肺癌；转化生长因子-β；ERK，细胞外信号调节激酶；p-，磷酸化；OECTLA，CTLA的过度表达；帽状半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶；凋亡蛋白酶激活因子1；Bcl-2，B细胞淋巴瘤2；Bcl-w，Bcl-2-样蛋白2。
图4。
图4。
体内Caltropin（5.0 mg/kg）对NSCLC荷瘤小鼠的抗癌作用。（A） 在25天的短期观察期内，促钙素的使用显著抑制肿瘤生长。（B） 钙调素治疗的肿瘤中，钙调素给药增加了凋亡细胞的数量。（C） 促钙素也增加了NSCLC感染小鼠肿瘤切除后的淋巴细胞浸润。（D） 促钙素促进靶细胞H358的CTL免疫反应。（E） 钙调素可促进非小细胞肺癌荷瘤小鼠肿瘤中Cap-3和Cap-8的表达。放大倍数，40倍。（F） 在120天的观察期内，钙调素治疗也延长了注射非小细胞肺癌小鼠的存活时间。数据表示为平均值±标准误差平均值**如图所示，P<0.01。非小细胞肺癌；CTL，细胞毒性T淋巴细胞；帽状半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶；TUNEL，末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记。
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