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.2016年11月3日；4(4):32.
doi:10.3390/jdb4040032。

Asxl2型-/-成年期小鼠表现出新生心肌细胞生成

雷切尔·布鲁纳 1, 肖磊来 2 三, 赞恩·德利乌 4, 伊兰·梅尔曼 5 6, 大卫·L·吉能 7 8, Q田旺 9 10
附属公司

Asxl2型-/-成年期小鼠表现出新生心肌细胞生成

雷切尔·布鲁纳等。 开发生物学杂志. .

摘要

心脏病发作每年影响全球700多万人。心脏病发作或心肌梗死可能导致10亿心肌细胞在数小时内死亡。成年哺乳动物的心脏没有有效的机制来替代丢失的心肌细胞。相反，失去的肌肉被疤痕组织替代，这会降低血液泵送能力，并随着时间的推移导致心力衰竭。在这里，我们报道染色质因子ASXL2的缺失导致间质非心肌细胞亚群的自发增殖和心肌分化。成年人Asxl2型-/-心脏表现为自发过度生长，无心肌细胞肥大。12周龄心脏的胸苷类似物标记和Ki67染色显示波形蛋白的增殖率增加了3倍和5倍⁺ 非心肌细胞Asxl2型-/-年龄和性别匹配的野生型对照。约10%的增殖非心肌细胞Asxl2型-/-心脏表达心源性标记物NKX2-5，其频率比野生型高约7倍。EdU血统追踪实验表明，约6%的脉冲标记非心肌细胞Asxl2型-/-经过四周的追踪，心脏分化为成熟的心肌细胞，这种现象在类似的脉冲相野生型对照中没有观察到。综上所述，这些数据表明Asxl2型-/-心脏由于一群增殖的心肌非心肌细胞的激活。我们的研究表明，成人心脏存在表观遗传障碍，通过表观遗传活动的短暂调节，释放再生潜能，这是一种有趣的可能性。

关键词：心源性；心肌细胞；染色质因子；表观遗传；心脏；增殖；再生。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。创始发起人在研究的设计中没有任何作用；收集、分析或解释数据；在撰写手稿时，以及在决定公布结果时。

数字

图1
图1
成人过度生长Asxl2型−/−心脏。(A类)2个月时超声心动图发现左心室重量指数（野生型，n个= 4;Asxl2型−/−,n个=4）和4个月（野生型，n个= 7;Asxl2型−/−,n个=7）年龄，按体重标准化；(B)8周时，新鲜解剖心脏的质量标准化为体重（野生型，n个= 6;Asxl2型−/−,n个＝6）、12周（野生型，n个= 16;Asxl2型−/−,n个=11）和16周（野生型，n个= 12;Asxl2型−/−,n个=9）岁；(C类)8周时心室肌体积归一化为体重的定量形态计量分析（野生型，n个= 3;Asxl2型−/−,n个=3）和16周（野生型，n个= 3;Asxl2型−/−,n个=3）年龄。条形图表示标准偏差。第页-价值观（学生的t吨-测试）：**<0.01；***<0.005.
图2
图2
心肌细胞缺乏肥大Asxl2型−/−心脏。从8周龄和16周龄野生型和Asxl2型−/−心脏评估：(A类)体积；(B)剖面面积；(C类)横截面积；和(D类)长度。样本量：8周野生型，n个= 4; 8周Asxl2型−/−,n个= 3; 16周野生型，n个= 5; 16周Asxl2型−/−,n个= 3. 条形图表示标准偏差。未观察到显著差异（学生的t吨-测试）。
图3
图3
这个Asxl2型−/−心脏在非心肌细胞中表现出较高的增殖活性。(A类)显示EdU、小麦胚芽凝集素（WGA）和4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）的代表性图像；(B)BrdU的量化+8周时左心室（LV）细胞核（野生型：n个=3，3个非连续节段/心脏，116 BrdU+共30045个核；Asxl2型−/−:n个=3，3个非连续节段/心脏，170 BrdU+，36564个细胞核）和12周（野生型：n个=3，三个非连续节段/心脏，35 BrdU+共13853个核；Asxl2型−/−:n个=3，三个非连续节段/心脏，127 BrdU+共15250个核）；(C类)EdU平均数量的量化+12周时每20×图像场（野生型：n个=3，三个非连续截面/心脏，75张图像；Asxl2型−/−:n个=3，三个非连续截面/心脏，75张图像）；(D类)EdU、vimentin和DAPI标记的代表图像；(E类,E′)EdU、cTnT和DAPI标记的代表图像；(F类)Ki67的量化+12周时左心室细胞核（野生型：n个=3，三个非连续节段/心脏，51 Ki67+共67727个核；Asxl2型−/−:n个=3，三个非连续节段/心脏，236 Ki67+62124个总核）；(G公司–G〃)Ki67、WGA和cTnT标签的代表性图像。箭头表示增殖细胞核。条形图表示标准偏差*第页-价值（学生的t吨-试验）<0.05。
图4
图4
教育部+12周内的细胞Asxl2型−/−心脏有致心脏病的迹象。(A类,B)EdU处理12周野生型和Asxl2型−/−动物被标记为EdU、NKX2-5和cTnT；(C类)EdU标记的EdU细胞百分比的量化+NKX2-5型+肌钙蛋白−和EdU+NKX2-5型+肌钙蛋白+.样本大小：n个=每个基因型3只动物；三个非连续节段/心脏；分析15幅20×左心室图像/切片；177野生型EdU+单元格，252Asxl2型−/−教育部+细胞。条形图表示标准偏差**第页-价值（学生的t吨-试验）<0.01。
图5
图5
EdU标记的细胞在Asxl2型−/−经过4周的追逐后，红心。(A类)用于评估在12周龄时观察到的增殖的非心肌细胞的分化潜力的谱系追踪测定的示意图；(B)教育程度百分比的量化+cTnT单元格−NKX2-5型+和cTnT+NKX2-5型+追逐后的左心室；(C类)单核细胞的代表性图像，EdU+肌钙蛋白+NKX2-5型+纵向细胞；(C′)c中的同一单元格，显示在z堆栈图像中；(C〃)c′中的z堆栈图像的横截面；(D类–D′′)教育大学的代表性形象+肌钙蛋白+心脏横切面上用小麦胚芽凝集素（WGA）标记的细胞；(E类–E〃)EdU、WGA的代表性图像和缝隙连接蛋白连接蛋白43（CX43）的标记。箭头指示CX43+两个心肌细胞之间的膜。样本量：n个=每个基因型3只动物；三个非连续节段/心脏；从全断面拼接图像分析LV；617和755 EdU+在野生型和Asxl2型−/−心脏切片。条形图表示标准偏差*第页-价值（学生的t吨-试验）<0.05。
图6
图6
Asxl2型−/−教育部+心肌细胞表现出不同的大小、形态和成核状态。分离心肌细胞并对其进行EdU、cTnT和DAPI染色。突出显示不同Asxl2型−/−教育部+心肌细胞显示为(A类)双核和杆状，长度与EdU相当−心肌细胞；(B)正常长度的单核和杆状；和(C类)单核，纺锤形，短。
图7
图7
教育部+细胞不是c-kit+12周龄时。(A类)通配符和Asxl2型−/−12周龄时对动物进行EdU治疗，并对冰冻切片进行EdU评估+c-套件+细胞；(B–B〃)EdU和c-kit联合标签的代表性图像。教育部+c-套件+未观察到细胞。样本大小：n个=每个基因型3只动物；两个非连续部分/心脏；10张20×图像/节；188野生型EdU+单元格，265Asxl2型−/−教育部+细胞。箭头表示EdU+细胞核和箭头表示c-kit+细胞。
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