Epidrug-induced upregulation of functional somatostatin type 2 receptors in human pancreatic neuroendocrine tumor cells

doi:10.18632/oncotarget.9462

.2016年5月19日；9(19):14791-14802.

doi:10.18632/目标9462。 eCollection 2018年3月13日。

表观药物诱导人胰腺神经内分泌肿瘤细胞功能性生长抑素2型受体上调

玛丽耶·维恩斯特拉¹, 彼得·范·科茨维尔¹, 法迪姆·多根¹, 威廉·法雷尔², 理查德·菲德尔斯¹, 史蒂芬·W·J·兰伯特¹, 沃特·德赫德¹, 乔瓦尼·维塔莱^3 4, 利奥·霍夫兰德¹

附属公司

¹荷兰鹿特丹Erasmus MC内分泌科内科。
²英国基尔大学医学院医学科学技术研究所人类疾病与基因组学组。
³内分泌和代谢研究实验室，意大利辅助医学研究所，意大利米兰。
⁴意大利米兰大学临床科学与社区卫生系（DISCCO）。

PMID： 29599907
预防性维修识别码：下午5点871078分
内政部： 10.18632/目标9462

表观药物诱导人胰腺神经内分泌肿瘤细胞功能性生长抑素2型受体上调

玛丽耶·维恩斯特拉等。 Oncotarget公司. 2016.

.2016年5月19日；9(19):14791-14802.

doi:10.18632/目标9462。 eCollection 2018年3月13日。

作者

附属公司

¹荷兰鹿特丹Erasmus MC内分泌科内科。
²英国基尔大学医学院医学科学技术研究所人类疾病与基因组学组。
³意大利米兰IRCCS协会内分泌和代谢研究实验室。
⁴意大利米兰大学临床科学与社区卫生系（DISCCO）。

PMID： 29599907
预防性维修识别码：项目经理5871078
内政部： 10.18632/目标9462

摘要

生长抑素受体是生长抑素类似物（SSA）或放射性标记SSA治疗胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的关键靶点。最常用的SSA的最高亲和力靶点是生长抑素受体2型(海温₂). 可能使治疗效果复杂化的一个重要因素是pNETs上表达的受体数量可变。基因表达受到复杂的调控，表观遗传学在其中起着核心作用。在这项研究中，我们探讨了表观遗传学修饰在海温₂两种人类pNET细胞系BON-1和QGP-1的表达水平。我们发现海温₂用表雄药5-aza-2'-脱氧胞苷（5-aza-dC）和丙戊酸（VPA）处理后，放射性标记的奥曲肽的摄取增加，以及对SSA-奥曲肽在功能性cAMP抑制中的敏感性增加。在表观遗传学水平上，我们观察到海温₂基因启动子区与表达无关。组蛋白标记H3K9Ac的激活可通过表外药物治疗进行调节，其作用角度与对mRNA表达的影响相对应。抑制性组蛋白标记H3K27me3不受5-aza-dC或VPA的调节。我们得出结论，表外药物治疗，尤其是联合5-aza-dC和VPA治疗，可能有希望改善和增加pNETs患者当前的SSA治疗策略。

关键词：BON-1；QGP-1；表观遗传学；胰腺神经内分泌肿瘤；生长抑素受体2型。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突LH已收到易普生和诺华的调查研究拨款。皇家空军已收到诺华公司的研究拨款。WWH是-的顾问委员会成员，并获得了诺华和易普生的研究支持。

数字

**图1。*Ssts公司*mRNA表达水平**
平均表达水平±SEM不锈钢在BON-1细胞中（n=2）A类和QGP-1电池（n=3）**B、 C、。**5-氮杂-dC（100 nM）、VPA（2.5 mM）或两者联合治疗对sst的影响₂在BON-1细胞中表达，D。5-aza-dC（50 nM）、VPA（1 mM）或两者联合治疗对sst的影响₂在QGP-1细胞中表达。数据为平均值±SEM，表示为未处理对照细胞的百分比。表达水平归一化为看家基因*高功率放射治疗*.**p<0.01，***p<0.001，ND：不可检测。

**图2。摄入放射性标签[¹²⁵I-Tyr公司³]奥曲肽**
放射性标记的特定摄取[¹²⁵I-Tyr公司³]奥曲肽通过BON-1细胞（n=3）和QGP-1细胞（n=3），不使用或使用5-aza-dC（BON-1:100 nM，QGP-1:50 nM）、VPA（BON-1:2.5 mM，QGP-1:1 mM）或其组合进行治疗。特定摄取量计算为总摄取量与过量未标记奥曲肽存在时的摄取量之差。根据每个孔的DNA含量测量的细胞数量差异对值进行校正。数值表示为未处理对照的百分比。**答：。**阀盖-1，B。问题总成1*p<0.05***p<0.001。对照BON-1细胞的特定摄取值为添加剂量的0.14±0.017%（平均值±SEM）和QGP-1的0.11±0.051%。

**图3。奥曲肽对福斯克林刺激cAMP生成的抑制作用**
奥曲肽对BON-1中forskolin刺激cAMP生成的抑制作用**资产负债表。**（n=3）和QGP-1E-H公司。细胞（n=3），未经或经5-氮杂-dC（BON-1:100 nM，QGP-1:50 nM）、VPA（BON-1 2.5 mM，QGC-1:1 mM）或其组合处理。

**图4。上海₂启动子甲基化**
百分比海温₂近端转录起始位点周围CpG位置的启动子甲基化**答：。**BON-1细胞（n＝3），B。QGP-1电池（n=3）和**C、。**高甲基化和低甲基化对照DNA（均为±SEM）。转录起始位点位于-1和1之间。

**图5。组蛋白的ChIP标记H3K9Ac和H3K27me3海温₂发起人**
丰富海温₂由ChIP确定的BON-1和QGP-1细胞中组蛋白标记H3K9Ac和H3K27me3的启动子（平均值±SEM），未使用或使用5-aza-dC（BON-1:100 nM，QGP-1 50 nM）、VPA（BON-1:2.5 mM，QG-1:1 mM）或其组合进行处理。**答：。**BON-1细胞中的H3K9Ac（n=2）B。BON-1细胞中的H3K27me3（n=3）**C、。**QGP-1细胞中的H3K9Ac（n=2）D。QGP-1细胞中的H3K27me3（n=3）*与未治疗对照组相比p<0.05。

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