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.2018年3月29日;8(1):5358.
doi:10.1038/s41598-018-23800-w。

表没食子儿茶素-3-没食子酸通过线粒体凋亡途径减轻代谢综合征和卵巢激素缺乏大鼠模型的膀胱过度活动

附属公司

表没食子儿茶素-3-没食子酸通过线粒体凋亡途径减轻代谢综合征和卵巢激素缺乏大鼠模型的膀胱过度活动

李义伦等。 科学代表. .

摘要

代谢综合征(MetS)和卵巢激素缺乏可能影响膀胱储备功能障碍。表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)是绿茶中的一种多酚化合物,已被证明可以防止卵巢激素缺乏引起的膀胱过度活动(OAB)。本研究研究了MetS和双侧卵巢切除术(OVX)诱导的氧化应激,并阐明了EGCG(10μmol/kg/天)对膀胱过度活动的保护作用的机制。用高脂高糖(HFHS)饮食喂养大鼠以诱导MetS,并进行卵巢切除手术以去除卵巢激素。通过使用HFHS饮食6个月,大鼠出现MetS和OAB。MetS+OVX加重了膀胱储备功能障碍,比单独使用MetS更为严重。MetS和MetS+OVX大鼠显示炎症和纤维化标记物过度表达(是对照组的1.7~3.8倍)。EGCG预处理减轻了储存功能障碍,并保护膀胱免受MetS和OVX诱导的间质纤维化变化的影响。此外,OVX加剧了MetS相关的膀胱凋亡(对照组的2.3~4.5倍;MetS组的1.8~2.6倍),增强了氧化应激标志物(对照组的3.6~4.3倍;MetS组的1.8~2.2倍)和线粒体酶复合物亚基(对照组的1.8~3.7倍;MetS组的1.5~3.4倍)。EGCG预处理减轻膀胱凋亡,减轻氧化应激,减少线粒体和内质网凋亡信号。总之,HFHS喂养和卵巢激素缺乏会通过线粒体途径增强氧化应激的产生。EGCG可减少氧化应激的产生,并减少膀胱过度活动。

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数字

图1
图1
MetS和卵巢激素缺乏大鼠模型的膀胱测量参数和排尿行为。(A类)膀胱测序记录显示排尿压力、排尿频率、排尿收缩(箭头)和非排尿收缩。(B类)24例的追踪分析代谢笼的排尿行为。录音显示MetS + OVX组膀胱成熟压、排尿收缩、非排尿收缩和排尿频率均显著高于其他组。(C类,D类)膀胱毒蕈碱(M2和M3)和嘌呤能(P2X3)受体的蛋白印迹。MetS中的受体表达显著增加 + OVX组。然而,服用EGCG显著降低了MetS中这些受体的表达水平 + OVX公司 + EGCG组。数值为平均值±n的SD = 8*P<0.05;**与对照组相比,P<0.01。P<0.05;††与MetS组相比,P<0.01。##P<0.01,MetS + OVX组与MetS组 + OVX公司 + EGCG组。
图2
图2
由饮食和卵巢切除引起的卵巢激素缺乏引起的MetS组的膀胱病理特征,如Masson三色染色和纤维化标记物表达所示。(A类E类)Masson的三色染色显示了蓝色染色的胶原蛋白和每个图像突出显示的红色反染色DSM。在对照组中(A类和A'),有3-5层尿路上皮层(UL),只有稀疏的胶原分布在尿路上皮下层(SL)。相反,MetS组逼尿肌平滑肌束之间存在显著的间质纤维化和胶原积聚(箭头所示)(B类和B'),MetS + OVX组(C类和C'),以及MetS + OVX公司 + EGCG组(D类和D’)。大都会艺术博物馆 + OVX组显示膀胱纤维化增加(箭头所示),尿路上皮粘膜剥落(箭头所指),UL变薄。(F类,G公司)用TGF-β、纤维连接蛋白和I型胶原特异性抗体测量并探测各组纤维化标记物表达的Western blot。TGF-β、纤维连接蛋白和I型胶原表达对β-肌动蛋白的百分比进行了量化。将结果标准化作为对照 = 100%. TGF-β、纤维连接蛋白和I型胶原在MetS、MetS中的表达显著增加 + OVX和MetS + OVX公司 + EGCG组。然而,EGCG的使用大大降低了纤维化标记物的表达。(A类E类),放大倍数X200;A'–E',放大倍数X400。比例尺 = 100微米。数值为平均值±n的SD = 8**与对照组相比,P<0.01。P<0.05;††与MetS组相比P<0.01。##P<0.01,MetS + OVX组与MetS组 + OVX公司 + EGCG组。
图3
图3
EGCG对MetS和卵巢激素缺乏状态下氧化应激标记物表达的影响。(A类)western blots检测氧化应激标记物(DNP和硝基酪氨酸)的表达水平。(B类)不同实验组中DNP和硝基酪氨酸对β-肌动蛋白百分比的定量。MetS组的表达水平略有增加,MetS组显著增强 + OVX和MetS + OVX公司 + EGCG组。结果作为对照进行标准化 = 100%. 值代表平均值±n的SD = 8**与对照组相比,P<0.01。††与MetS组相比,P<0.01。
图4
图4
不同实验组膀胱中凋亡相关线粒体和内质网应激蛋白表达的变化。(A类E类)UL和SL的TUNEL染色(FITC,绿色)和DAPI染色(蓝色)检测到膀胱细胞凋亡 + OVX和MetS + OVX公司 + EGCG组。比例尺 = 100微米。(F类)western blots检测膀胱组织中促凋亡和抗凋亡蛋白的表达水平。(F类,G公司)内质网应激蛋白对β-肌动蛋白表达的定量。GRP78、CHOP和胱天蛋白酶-12的表达水平在MetS组中略有升高,在MetS组中显著升高 + OVX和MetS + OVX公司 + EGCG组。(H(H),)β-肌动蛋白线粒体蛋白表达的定量。Bcl-2在MetS、MetS中的表达降低 + OVX和MetS + OVX公司 + EGCG组。相反,在这些组中,促凋亡表达显著增加。结果作为对照进行标准化 = 100%. 值代表平均值±n的SD = 8*P<0.05;**与对照组相比,P<0.01。P<0.05;††与MetS组相比P<0.01。##P<0.01,MetS + OVX组与MetS组 + OVX公司 + EGCG组。
图5
图5
线粒体呼吸酶亚基上调与MetS和卵巢激素缺乏。(A类)western blots显示线粒体呼吸酶亚单位(NDUFS3、SDHA、UQCRC1、COX-2和ATPB)的表达水平。(B类)这些线粒体呼吸酶对β-肌动蛋白百分比的定量。结果作为对照进行标准化 = 100%. MetS组这些亚单位的表达增加,MetS组显著增强 + OVX和MetS + OVX公司 + EGCG组。值代表平均值±n的SD = 8*P<0.05;**与对照组相比P<0.01。;††与MetS组相比P<0.01。#P<0.05,MetS + OVX组与MetS组 + OVX公司 + EGCG组。
图6
图6
提出了MetS和卵巢激素缺乏通过线粒体和ER介导的凋亡途径诱导氧化应激的机制模型,以及EGCG对膀胱过度活动的潜在影响。MetS和卵巢激素缺乏诱导线粒体释放细胞色素C和胱天蛋白酶激活(胱天蛋白酶9和3),并促进ER释放GRP78、CHOP和胱天蛋白酶12以诱导氧化应激和细胞凋亡的产生。然而,预处理减轻了MetS或/和卵巢激素缺乏诱导的氧化应激,减少线粒体和ER凋亡信号的表达。(HFHS,高脂高糖饮食;OVX,卵巢切除术;ER,内质网)。

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