A Vesicular Stomatitis Virus-Inspired DNA Nanocomplex for Ovarian Cancer Therapy

doi:10.1002/advs.201700263

.2017年12月29日；5(3):1700263.

doi:10.1002/advs.201700263。 eCollection 2018年3月。

用于卵巢癌治疗的水泡性口炎病毒激发DNA纳米复合物

魏昭^1 2, 杨玉平¹, 玲玲歌^三, 天一康¹, 丁杜¹, 吴玉娇¹, 熊美美¹, 李洛¹, 龙建林², 科门¹, 张澜（Lan Zhang）⁴, 陈晓欣⁴, 黄美娟^1 2, 马岭沟¹

附属机构

¹四川大学华西医院生物治疗与癌症中心国家重点实验室，成都市生物治疗协同创新中心，邮编610041。
²四川大学华西医学院华西医院生物治疗国家重点实验室胸肿瘤中心科室，邮编610041。
^三深圳市龙华新区中心医院社区卫生服务管理中心，邮编：518110。
⁴研发部广东中盛大药房中国东莞523325。

采购管理信息： 29593949
PMCID公司：项目经理5867128
内政部： 10.1002/advs.201700263

用于卵巢癌治疗的水泡性口炎病毒激发DNA纳米复合物

魏昭等。高级科学（Weinh）. 2017.

.2017年12月29日；5(3):1700263.

doi:10.1002/advs.201700263。 eCollection 2018年3月。

作者

魏昭^1 2, 杨玉平¹, 玲玲歌^三, 天一康¹, 丁杜¹, 吴玉娇¹, 熊美美¹, 李洛¹, 龙建林², 科门¹, 张澜（Lan Zhang）⁴, 陈晓欣⁴, 黄美娟^1 2, 马岭沟¹

附属机构

¹四川大学华西医院生物治疗与癌症中心国家重点实验室，成都市生物治疗协同创新中心，邮编610041。
²四川大学华西医学院华西医院生物治疗国家重点实验室胸肿瘤中心科室，邮编610041。
^三深圳市龙华新区中心医院社区卫生服务管理中心，邮编：518110。
⁴研发部广东中盛大药房中国东莞523325。

采购管理信息： 29593949
PMCID公司：项目经理5867128
内政部： 10.1002/advs.201700263

摘要

基因治疗为癌症治疗提供了一种新的方法。这项研究显示了一种DNA纳米复合物，它是从水泡性口炎病毒（VSV）中获得灵感用于卵巢癌治疗的。这种DNA纳米复合物由阳离子化的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸（MPEG-PLA）纳米粒和编码水泡性口炎病毒（VSVMP）基质蛋白的质粒组成，该蛋白在VSV诱导的癌细胞凋亡中起关键作用。由MPEG-PLA共聚物和N个-[1-（2,3-二氧脱氧基）丙基]-N、 N，N-三甲基氯化铵（DOTAP）具有低细胞毒性和高转染效率（>80%）。腹膜内给药VSVMP（虚拟供应商管理计划）纳米复合物显著抑制卵巢癌的腹膜内转移，并且不会引起显著的全身毒性。细胞凋亡诱导和抗血管生成参与了抗癌机制。这项工作展示了一种VSV激发的DNA纳米复合物，该复合物在卵巢癌腹腔内转移的治疗中具有潜在的应用前景。

关键词：生物灵感；肿瘤治疗；基因传递；纳米粒子；卵巢癌。

PubMed免责声明

数字

**方案1**
VSV激发的DNA纳米复合物用于卵巢癌治疗。设计的VSV启发DNA纳米复合物由阳离子化MPEG-PLA纳米粒子与p络合而成*VSVMP（虚拟供应商管理计划）*.pVSVMP（虚拟供应商管理计划）纳米复合物可以有效地将基质蛋白表达到SKOV3卵巢癌细胞中，并最终导致凋亡诱导的细胞死亡。此外，腹腔注射p虚拟虚拟机管理程序纳米复合物可以有效抑制腹腔内转移性卵巢癌，而不会产生VSV相关的安全性问题。

图1
CNP和DNA纳米复合物的表征。a） CNP制备程序示意图。b）由Zetasizer Nano ZS测定的CNP的粒度分布谱和c）zeta电位谱。d）透射电镜检测CNP的形态特征。比例尺，200 nm。e）用Zetasizer Nano ZS测定DNA纳米复合物的粒径分布谱和f）zeta电位谱；用g）TEM（标尺，200nm）和h）AFM检测DNA纳米复合物的形态特征。

图2
DNA纳米复合物的体外活性。a）通过凝胶阻滞试验测定CNP的DNA结合能力。图（b）和（c）分别是通过MTT测定法测定的CNPs对SKOV3细胞和293T细胞的细胞毒性。d）显微镜下观察CNP对SKOV3细胞和293T细胞的细胞毒性。比例尺，100µm。e）经p处理的SKOV3细胞的共焦图像*虚拟虚拟机管理程序*0.5、2、4和6小时的纳米复合物*VSVMP（虚拟供应商管理计划）*用YOYO‐1（绿色）标记，用LysoTracker Red（红色）染色内体和溶酶体，用DAPI（蓝色）染色细胞核。比例尺，20µm。f）经PEI25K/pGFP或不同浓度的CNP/pGFP处理后，在荧光显微镜下观察SKOV3细胞的GFP衍生绿色荧光图像（上面板）和Brilliant图像（下面板）。比例尺，100µm。g）定量分析不同浓度CNP/pGFP和PEI25K/pGFP的GFP阳性细胞（%）。h）定量分析不同细胞系中CNP/pGFP和PEI25K/pGFP的GFP阳性细胞（%）***P（P）*< 0.01.

图3
DNA纳米复合物的体外抗肿瘤效率。p处理后卵巢癌SKOV3细胞中VSVMP的基因表达*VSVMP（虚拟供应商管理计划）*纳米复合物通过a）RT‐PCR和b）western blot证实。c） SKOV3细胞用*VSVMP（虚拟供应商管理计划）*基因诱导细胞凋亡。早期凋亡细胞（膜联蛋白V⁺圆周率⁻)出现在右下象限中。晚期凋亡细胞（膜联蛋白V+PI+）位于右上象限。d）用p治疗后*VSVMP（虚拟供应商管理计划）*纳米复合物、pVAX纳米复合物（pVAX nano-complex）、CNPs或GS，用MTT法检测SKOV3卵巢癌细胞的细胞活性。pVSVMP（虚拟供应商管理计划）纳米复合物显著降低细胞活力****P（P）*< 0.001.

图4
DNA纳米复合物在体内的抗肿瘤作用。a）香豆素-6标记的CNP的生物分布。肿瘤中香豆素-6驱动的荧光远高于其他关键器官。随着时间的推移，总荧光减弱，大多数在24小时后消失。b） GS组（左上）、CNPs组（右上）、pVAX组（左下）和pVSVMP（虚拟供应商管理计划）组（右下方）。c）每组采集的肿瘤结节；d）记录各组小鼠的肿瘤重量、e）淋巴结数和f）腹水量，以及pVSVMP（虚拟供应商管理计划）观察到纳米复合物。肿瘤淋巴结中VSVMP的表达*VSVMP（虚拟供应商管理计划）*组经g）RT-PCR和h）western blot证实***P（P）*<0.01和****P（P）*< 0.001.

图5
抗肿瘤机制分析。a）肿瘤结节的TUNEL染色分析。在p中观察到大量具有绿色荧光的细胞*VSVMP（虚拟供应商管理计划）*组（右下角）为凋亡肿瘤细胞，而GS组（左上角）、CNP组（右上角）和pVAX组（左下角）则很少出现这种现象。比例尺，50µm。b）在GS组（左上）、CNP组（右上）、pVAX组（左下）和p组中，进行CD31染色以评估VSVMP蛋白对卵巢癌的抗血管生成作用*VSVMP（虚拟供应商管理计划）*组（右下方）。比例尺，50µm。

图6
系统毒性分析。用a）GS、b）CNP、c）pVAX纳米复合物和d）p处理后*VSVMP（虚拟供应商管理计划）*采集纳米复合物、关键器官（心脏、肝脏、脾脏、肺部和肾脏），并用H&E染色评估全身毒性。比例尺，50µm。

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1. Siegel R.L.、Miller K.D.、Jemal A.、Ca-Cancer J.Clin。2015, 65, 5.-公共医学
1. a） Banerjee S.，Kaye S.B.，临床。《癌症研究》2013，19，961；-公共医学
2. b） Kehoe S.、Hook J.、Nankivell M.、Jayson G.C.、Kitchener H.、Lopes T.、Luesley D.、Perren T.、Bannoo S.、Mascarenhas M.、Dobbs S.、Essapen S.、Twigg J.和Herod J.，McClagg G.、Parmar M.、Swart A.M.、Lancet 2015、386、249。-公共医学
1. Alberts D.S.、Hannigan E.V.、Liu P.‐Y.、。，Jiang C.、Wilczynski S.、Copeland L.、Markman M.、Gynecol。昂科尔。2006, 100, 133.-公共医学
1. a） Gou M.，Men K.，Zhang J.，Li Y.，Song J.，Luo S.，Shi H.，Wen Y.，Guo G.，Huang M.，Zhao X.，Qian Z.，Wei Y.，ACS Nano 2010，45573；-公共医学
2. b） Hastie E.、Grdzelishvili V.Z.、J.Gen.Virol。2012, 93, 2529;-项目管理咨询公司-公共医学
3. c） Felt S.A.、Moerdyk‐Schauwecker M.J.、Grdzelishvili V.Z.，《病毒学》2015，474163。-项目管理咨询公司-公共医学
1. a）福杰·J·M·III、布朗森·R·T、黄·a·S、赖斯·C·S、J·维罗尔。1991, 65, 4950;-项目管理咨询公司-公共医学
2. b） Fensterl V.、Wetzel J.L.、Ramachandran S.、Ogino T.、Stohlman S.A.、Bergmann C.、Diamond M.S.、Virgin H.W.、Sen G.C.、PLoS Pathog。2012年8月，e1002712。-项目管理咨询公司-公共医学

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