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.2018年2月12日；9（5）:841-850。
doi:10.7150/jca.23138。 2018年eCollection。

无名指蛋白38通过赋予细胞EMT表型促进非小细胞肺癌进展

Dian Xiong公司 1 2, 朱树强 1, 吴永平 1, 春津 2, 贾浩江 2, 廖云飞 1, 项龙 1, 吴海波 1, 徐建军 1, 李继军 三, 建永定 2
附属公司

环指蛋白38通过赋予细胞EMT表型促进非小细胞肺癌进展

Dian Xiong公司等。 J癌症. .

摘要

目标：指环蛋白38（RNF38）是一种E3泛素连接酶，通过控制细胞凋亡、细胞周期和DNA修复，在多种生物过程中发挥重要作用，位于9号染色体（9p13），参与包括肺癌在内的癌症发病机制。然而，其在肿瘤发生中的作用尚不清楚。因此，本研究旨在研究RNF38在非小细胞肺癌（NSCLC）中的生物学功能和临床意义。材料和方法：采用免疫组织化学、定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）和western blot检测NSCLC及相应癌旁组织中RNF38蛋白和mRNA水平。对208例非小细胞肺癌患者进行组织芯片（TMA）分析，以评估RNF38表达与临床意义之间的关系。通过Kaplan-Meier分析和log-rank检验评估预测值。伤口愈合试验、反式井试验、集落形成试验和CCK8分别用于评估细胞迁移、侵袭和增殖能力。通过免疫荧光和western blot分析上皮-间充质转化（EMT）表型。结果：我们的数据显示，RNF38在非小细胞肺癌组织中的表达升高，在mRNA（2.82±0.29对1.23±0.13）和蛋白质（2.75±0.09对1.24±0.02）水平上都比配对正常组织更常见。RNF38的高表达与淋巴结转移、较高的TNM分期（p=0.011）、较大的肿瘤大小（p=2.09E-04）和预后不良显著相关。RNF38表达与E-cadherin表达呈负相关（P=0.025）。此外，RNF38的下调降低了NSCLC细胞的增殖、转移和侵袭能力。此外，RNF38的异常表达可以调节EMT的关键分子。结论：我们的研究结果表明，RNF38的表达升高与NSCLC细胞的增殖和转移能力显著相关，RNF38的过度表达可以作为NSCLC预后不良的生物标志物。

关键词：EMT；非小细胞肺癌；预后；RNF38；生存。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：未声明。

数字

图1
图1
不同类型癌症中RNF38转录水平增加。（A）分析结肠粘液腺癌与正常结肠组织中RNF38 mRNA水平（从Oncomine检索的TCGA结肠数据）。（B）与正常组织相比，大肠癌中RNF38显著上调。（C）与正常骨髓组织相比，阴燃骨髓瘤中RNF38转录水平显著上调。（D）与正常组织相比，前列腺癌组织中RNF38 mRNA水平较高。
图2
图2
非小细胞肺癌患者RNF38表达增加。（A）RNF38mRNA在15对NSCLC组织（T）和相邻非肿瘤组织（N）中的表达。（B）RNF38在8对NSCLC组织（T）和邻近非肿瘤组织（N）中的蛋白表达*P<0.05。（C）208对非小细胞肺癌组织中RNF38染色的代表性图片与邻近正常组织相匹配。（D）通过IPP6.0对208对匹配相邻正常组织的非小细胞肺癌组织进行RNF38免疫染色的积分光密度（IOD）值分析*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图3
图3
RNF38高水平与E-cadherin表达呈负相关，可预测非小细胞肺癌患者预后不良。（A）分析该队列非小细胞肺癌患者不同RNF38水平和不同临床病理特征之间的相关性，以及相应的总体生存率估计。（AC：腺癌，SC：鳞状细胞癌，RNF38高的：RNF38、RNF38高表达低的：RNF38低表达）。（B）208例非小细胞肺癌患者的代表性照片显示RNF38表达与E-cadherin表达呈负相关。（C）根据RNF38表达状态，208例非小细胞肺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线。（D）根据RNF38和E-cadherin的联合表达，通过Kaplan-Meier生存估计和对数库检验评估预后意义。（第1组，低RNF38和保留的E-钙粘蛋白；第2组，RNF38和E-钙粘蛋白均高或均低；第3组，高RNF38和受损的E-钙粘蛋白。）
图4
图4
RNF38促进NSCLC细胞增殖、迁移和侵袭。（A、B）。通过实时qRT-PCR和蛋白质印迹分别在NSCLC细胞系中证实了RNF38的mRNA和蛋白质水平。β‑actin作为负荷对照。（C）RNA干扰显著降低了A549和95D细胞中RNF38的表达。（D）采用伤口愈合试验评估A549和95D细胞的迁移能力。（E）使用Transwell分析法测量shRNF38转染的A549和95D细胞侵袭能力的变化。（F）为了测量细胞生长，使用CCK‑8检测在不同时间间隔（12至72小时）下调RNF38后NSCLC细胞的变化。（G）用sh-对照或sh-RNF38处理的非小细胞肺癌细胞集落形成活性的变化。使用Student t检验计算P值。所有条形图均描述了三次结果的量化，平均值为±SD。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
图5
图5
RNF38通过促进EMT促进NSCLC细胞侵袭。（A）Western blot检测RNF38敲除后A549和95D细胞E-cadherin、vimentin、EMT关键分子、表达水平的变化。（B）A549和95D细胞E-cadherin和Vimentin荧光染色的代表性图片。DAPI蓝色染色细胞核。
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