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.2018年3月27日:7:e30955。
doi:10.7554/eLife.30955。

在两个不相关的ALS小鼠模型中,快速收缩大运动单元的低兴奋性先于失神经

附属公司

在两个不相关的ALS小鼠模型中,快速收缩大运动单元的低兴奋性先于去神经支配

玛丽亚·德·劳德斯·马丁内斯·席尔瓦等。 埃利夫. .

摘要

肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的运动神经元变性与超兴奋性有关。如果是这样,并且考虑到运动单位的生理类型决定了其运动神经元在ALS中的相对敏感性,那么我们可以预计,最脆弱的运动神经元在退化之前表现出最强的超兴奋性,而较不脆弱的运动单元则应表现出中度超兴奋性(如果有的话)。我们在两个不相关的ALS小鼠模型中通过将运动神经元的电特性与其生理类型(根据其运动单位收缩特性确定)相关联,在体内验证了这一假设。我们发现,尽管最脆弱的运动神经元的神经肌肉接头仍有功能,但它们非但不能过度兴奋,反而无法重复放电。疾病标记物证实,这种功能丧失是退化的早期迹象。我们的结果表明,内在的超兴奋性不太可能是运动神经元变性的原因。

关键词:电生理学;燃烧特性;体内细胞内记录;运动神经元;运动神经元;小鼠;神经科学。

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MM、RI、AS、CH、NS、FR、DZ、MM未宣布竞争利益

数字

图1。
图1具有不同收缩特性的3个运动单元的示例。
(A类)FF电机单元。(A类1)抽搐(顶部轨迹)和运动单元动作电位(MUAP,底部轨迹)由被调查运动神经元的细胞体中产生的一个尖峰引发(绿点表示尖峰产生的时间)。(A类2)在开始(0分钟)到中间(1)记录的未融合破伤风的例子1/2min)和疲劳试验结束(3 min)。注意,在这个特定的电机单元中,MUAP在列车运行期间趋于减小(实心箭头),但第一个MUAP的振幅在疲劳试验期间保持不变(空心箭头)。(A类)疲劳试验期间,每列列车第一次抽搐幅度下降的时间过程。水平虚线表示第一列中第一次抽搐的幅度和最后一列中第一个抽搐幅度,用于计算疲劳指数(FI;见材料和方法)。(B类)FR单元,与A中的布置相同(C类)S电机装置,与A中的布置相同。A中的痕迹1,B1和C1是5到10次扫描的平均值。
图2。
图2.电机装置的分类。
(A类)WT电机组的收缩特性。(A类1)抽搐幅度(对数标度)与抽搐收缩时间的分布。箭头所示的电机单元对应于图1中的三个电机单元。20 ms处的垂直虚线表示快速和慢速压缩电机单元之间的极限。8 mN处的水平虚线表示FR和FF电机单元之间的极限。填充标记对应于测量疲劳指数的电机单元,而空标记对应于未测量疲劳性的电机单元。(A类2)疲劳指数相对于抽搐收缩时间的分布。0.5处的虚线表示耐疲劳电机单元和易疲劳电机单元之间的极限。(A类)疲劳指数与抽搐幅度的分布(对数标度)。(B类)SOD1的收缩性能G93A公司电机单元。与A中的组织相同。
图3。
图3大型运动装置亚群中重复射击的损失。
(A类)FF型SOD1示例G93A公司不能对缓慢上升的电流作出反应而重复发射的运动神经元(A类1)尽管能够对短脉冲电流产生单个尖峰(A类2)尽管仍与肌肉纤维相连,如运动单位动作电位和运动单位在尖峰后抽搐所示。顶部红色轨迹:电机单元产生的力。灰色轨迹,顶部第二个:显示运动单元动作电位的肌电图记录。绿色痕迹,倒数第二:膜电位。底部蓝色轨迹:注入电流。A类2平均10次扫描。(B类)S型SOD1示例G93A公司能够对缓慢上升的电流作出反应而重复发射的运动神经元。与A中的组织相同(C类)WT(蓝色)和SOD1中开火(填充条)和非开火(阴影条)运动神经元比例的比较G93A公司老鼠(红色)。(D类)WT电机单元的收缩特性,我们在其中测试了重复点火的能力。不能重复发射的运动神经元由恒星表示。8 mN和20 ms处的虚线表示用于电机单元分类的限值,虚线和1.3 mN表示大型和小型电机单元之间的分隔线。(E类)SOD1的收缩性能G93A公司运动神经元,我们在其中测试了重复发射的能力。箭头所示的运动神经元对应于面板A和B中的两个示例。与D中的图例相同。抽搐幅度的比较(F类),输入电导(G公司)和静息膜电位(H(H))WT(蓝色圆圈)和SOD1G93A公司(红钻石)运动神经元,基于它们是否能够(填充符号、空框和胡须图)或不能(空符号、阴影框和胡须图)重复发射。方框和胡须图的定义如下:方框从数据的第一个四分位值延伸到第三个四分位数,中间有一条线。晶须从盒子延伸至四分位范围的1.5倍,以显示数据范围。
图4。
图4.WT和SOD1的燃烧特性G93A公司运动神经元。
(A类)WT(蓝圈)和SOD1的募集电流和输入电导之间的关系G93A公司(红钻石)运动神经元。(B类)WT(蓝色方框,圆圈)与SOD1电流斜坡(招募电流)上引发第一个峰值所需电流的比较G93A公司(红框,钻石)运动神经元。(C类)WT(蓝框,圆圈)与SOD1的静息膜电位与峰值电压阈值(∆V)之间的距离比较G93A公司(红盒子,钻石)运动神经元。(D类)WT(蓝色方框,圆圈)与SOD1的F-I曲线增益(频率斜率与一次范围内测量的注入电流曲线)的比较G93A公司(红盒子,钻石)运动神经元。在所有面板中,方框和胡须图的定义与图3中相同。
图5。
图5 FUS小鼠细胞亚群中重复放电的丧失。
(A类)踝屈肌FUS示例第525页运动神经元(记录在P180),不能对缓慢的电流斜坡作出重复的反应(A类1)尽管能够对短脉冲电流产生单个尖峰(A类2)尽管仍与肌肉纤维相连,如运动单位动作电位和运动单位在尖峰后抽搐所示。顶部红色轨迹:电机单元产生的力。灰色痕迹,倒数第二:肌电图记录,显示运动单位动作电位。绿色痕迹,倒数第二:膜电位。底部蓝色轨迹:注入电流。A类2平均15次扫描。(B类)踝屈肌FUS示例第525页运动神经元(记录在P180),能够对缓慢的电流斜坡做出重复的反应。与A中的组织相同(C类)支配P30踝伸肌的运动单位的收缩特性。填充符号表示FUS中记录的电机单元重量小鼠,根据其生理类型着色(FF:红色方块;FR:黄色菱形,S:绿色圆圈)。无法重复点火的WT电机单元用黑色四角星表示。空符号表示FUS中记录的电机单元第525页,根据其生理类型进行着色(FF:红色方块;FR:黄色菱形,S:绿色圆圈)。无法重复发射的突变发动机单元用一个黑色的空五角星表示。8 mN和20 ms处的虚线表示用于电机单元分类的限值,虚线和1.3 mN表示大型和小型电机单元之间的分隔线。(D类)P180时支配踝伸肌的运动单位的收缩特性。与C中的图例相同(E类)支配P30踝屈肌的运动单位的收缩特性。与C中的图例相同(F类)P180时支配踝屈肌的运动单位的收缩特性。与C中相同的图例。箭头所示的运动神经元对应于面板A和B中的两个示例(G公司)FUS之间的比较重量(蓝色)和FUS第525页(红色)P30和P180处支配踝伸肌的非放电细胞比例。(H(H))FUS之间的比较重量(蓝色)和FUS第525页(红色)P30和P180处支配踝屈肌的非放电细胞比例。
图6。
图6.FUS的电气特性重量和FUS第525页P180处支配踝屈肌的运动神经元。
(A类)FUS静息膜电位的比较重量(蓝色方框,圆圈)vs.FUS第525页(红框,菱形)在P180支配踝屈肌的运动神经元,根据它们是否能够(填充符号)重复发射而分裂(空符号、阴影框和胡须图)。(B类)FUS电流斜坡(招募电流)上引发第一个峰值所需电流的比较重量(蓝色方框,圆圈)vs.FUS第525页(红盒子,钻石)运动神经元。(C类)FUS的吸收电流与输入电导的关系重量(蓝色圆圈)vs.FUS第525页(红钻石)运动神经元。在所有面板中,方框和胡须图的定义与图3中相同。
图7。
图7 TS运动单位中软骨凝集素的表达。
(A类)细胞内标记(NB,绿色)运动神经元的两个例子,以及Chodl RNA(Chodl,红色)的ISH揭示。左面板:Chodl−小型FR运动神经元;右侧面板:Chodl+FF运动神经元。比例尺:15µm。(B类)软骨凝集素表达测试运动单位的收缩特性。箭头所示的运动神经元与A中的两个细胞相对应。红色圆圈表示表达软骨凝集素的运动神经元,而绿色方块表示不表达软骨凝集素的运动细胞。8 mN和20 ms处的虚线表示用于对电机单元进行分类的限值,1.3 mN处的虚线上表示大型电机单元和小型电机单元之间的分隔线。(C类)根据软骨凝集素的表达,比较运动单位分裂的平均抽搐幅度。与B中的图例相同。方框和胡须图的定义与图3中相同。(D类)根据设定为1.3 mN的极限值,将受试细胞群中表达软骨凝集素的细胞比例分为大小两类进行比较。
图8。
图8.点火和非点火SOD1中的p-eIF2α和p62负荷G93A公司运动神经元。
(A类)神经生物素标记的重复放电运动神经元示例。(A类1)显示了神经生物素(绿色)、p62(红色)、p-eIF2α(橙色)和VAChT(蓝色)的覆盖层。(A类2)和A类)分别显示p62和p-eIF2α标记。标记的运动神经元用填充箭头表示。空箭头指向p62负荷较高但p-eIF2α荧光较低的相邻运动神经元。(B类)神经生物素标记的非重复性运动神经元示例。与A中的组织相同。标记的运动神经元用实心箭头表示。双箭头指向具有相似p62和p-eIF2α负荷的相邻运动神经元。星号表示其他具有高p-eIF2α标记但没有p62聚集的运动神经元。
图8——图补充1。
图8补充图1.小运动神经元表达低水平的疾病标志物。
(A类)小的α-运动神经元(实心箭头),通过C-糖蛋白(VAChT,蓝色)的存在来识别,不显示p62聚集物(红色)。(B类)相同的小运动神经元(实心箭头)几乎不表达p-eIF2α(橙色)。比例尺:35µm。

中的注释

  • 标记运动神经元的差异。
    Sharples SA,Whelan PJ公司。 Sharples SA等人。 埃利夫。2018年4月27日;7:e36832。doi:10.7554/eLife.36832。 埃利夫。2018 PMID:29701592 免费PMC文章。

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