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.2018年10月；24(10):947-956.
doi:10.1111/cns.12845。 Epub 2018年3月25日。

CXCR4通过启动子去甲基化上调导致大鼠炎症性痛觉过敏

冯丽 1, 周亚雪 1, 袁媛 2, 赛赛黄 三, 一辉范 4, 香珠 三, 雷伟 5
附属公司

CXCR4通过启动子去甲基化上调导致大鼠炎症性痛觉过敏

冯丽等。 CNS神经科学疗法. 2018年10月.

摘要

目的和方法：与炎症相关的慢性疼痛是一个常见的临床问题，其潜在机制尚未完全确定。DNA甲基化与慢性疼痛的发病机制有关。然而，在炎症疼痛条件下由DNA甲基化调节的特定基因在很大程度上仍然未知。在这里，我们研究了DNA甲基化如何调节趋化因子受体CXCR4的表达，以及它如何促进大鼠完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎症疼痛。

结果：足底注射CFA不仅能引起大鼠明显的痛觉过敏，而且能显著增加背根神经节CXCR4 mRNA和蛋白的表达。鞘内注射CXCR4拮抗剂AMD3100以时间和剂量依赖的方式显著缓解炎症大鼠的痛觉过敏。亚硫酸氢盐测序和甲基化特异性PCR表明，CFA注射导致CXCR4基因启动子处CpG岛显著去甲基化。同样，注射CFA后，DNMT3b的表达显著下调。在线软件预测显示，CXCR4基因启动子的CpG岛上有三个p65结合位点，这已被染色质免疫沉淀分析证实，CFA治疗显著增加了CXCR4启动子的p65招募。使用p65抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸酯抑制NF-kB信号传导可显著阻止CXCR4表达的增加。

结论：启动子去甲基化导致CXCR4表达上调，随后CXCR4基因启动子p65募集增加，导致炎症性痛觉过敏。这些发现为从表观遗传学角度治疗慢性疼痛提供了理论基础。

关键词：CXCR4；DNA甲基化；背根神经节；表观遗传学；炎症疼痛。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
缩爪阈值的动态变化(印刷电路板)和爪子回缩潜伏期(PWL公司)注射后CFA公司.（A）12小时后CFA公司注射后，模型组大鼠出现明显的机械性痛觉过敏印刷电路板显著减少(**P（P）与相应的生理盐水对照组（生理盐水）相比，p<0.01，n=7）。（B） 注射后CFA公司持续12小时PWL公司与相应的生理盐水治疗对照组相比，模型组显著降低(*P（P） < 0.05, **P（P）<0.01，n=7）
图2
图2
共表达CXCR公司4与β-tubulin三后爪脚底突出DRG公司神经元。CXCR公司4阳性细胞显示为绿色（左上角），β-tubulin三阳性细胞显示为蓝色（中上部），后爪脚底表面突出DRG公司将DiI（红色，右上角）注入后足跖表面，标记细胞。β-tubulin合并三阳性染色和CXCR公司4标签（左下角）。DiI和CXCR公司4（底部中间）。β-tubulin合并三阳性染色和DiI标记（右下）。比例尺，50μm
图3
图3
注射CFA后CXCR4表达的变化。的表达式CXCR公司4信使核糖核酸L4‐6中的蛋白质DRG公司炎症大鼠的s显著增加。与盐水治疗组相比(反对的论点),CXCR公司4信使核糖核酸（A） 和蛋白（B）表达在CFA公司注入(*P（P） < 0.05, **P（P）与相比<0.01反对的论点组，n=4）
图4
图4
通过以下方法可以显著缓解炎症疼痛CXCR公司4抑制剂AMD公司3100只大鼠。（A） 不同剂量的AMD公司观察3100（5、25和50μg/kg）对大鼠机械性疼痛的影响。25μg/kg的最佳剂量可显著减轻大鼠的炎性疼痛，持续8小时(*P（P） < 0.05,**P（P）与相应盐水组相比，p<0.01，n=7）。（B） 不同剂量的AMD公司3100（5、25和50μg/kg）对大鼠热痛的影响。25μg/kg的最佳剂量可显著逆转大鼠的疼痛行为，持续8小时(*P（P） < 0.05,**P（P）与相应盐水组相比<0.01，n=7）
图5
图5
MSP公司结果显示DNACpG岛甲基化CXCR公司4L4‐6基因启动子区DRG公司s.（A）CpG岛附近的在线软件预测CXCR公司4基因启动子区。地图上的浅蓝色区域表示潜在的CpG岛屿。（B） MSP公司结果表明DNACpG岛的甲基化和去甲基化比率CXCR公司4L4‐6基因启动子区DRG公司3天后s显著降低立方英尺/平方英寸注入(*P（P）<0.05，与对照组相比，n=4）
图6
图6
博客服务提供商结果显示DNACpG岛甲基化CXCR公司4L4‐6基因启动子区DRG公司s.（A）CpG岛位置图CXCR公司4基因启动子区，以及BSP DNA测序序列。（B）博客服务提供商排序，CFA公司注射导致CpG岛甲基化显著降低CXCR公司4基因启动子区(*P（P）<0.05，与对照组相比，n=4）。（C） 的表达式级别DNMT公司L4‐6中的3a和3bDRG公司s由定量PCR.的表达式DNA甲基化酶挪威船级社3b英寸DRG公司s在CFA公司诱导（3天后CFA公司注入）(*P（P）<0.05，与对照组相比，n=4），而挪威船级社3a水平没有显著变化
图7
图7
丰富了p65的招募CXC公司R（右） 4基因启动子DRG公司第个，共个CFA公司诱导炎症大鼠。（A‐C）染色质免疫沉淀分析表明，p65与启动子第二和第三结合位点的结合活性显著增加CXCR公司4中的基因CFA公司诱导炎症大鼠与年龄匹配大鼠的比较反对的论点(*P（P）<0.05，与对照组相比，每组n=4）。然而，p65与启动子第一结合位点的结合活性没有显著变化CXCR公司4中的基因CFA公司诱导炎症大鼠与年龄匹配大鼠的比较反对的论点大鼠（每组4只）。（D）)反向上调CXCR公司4表达式PDTC公司.腹腔注射法国试验标准‐千字节抑制剂PDTC公司连续3天每天一次显著逆转CXCR公司4英寸CFA公司诱导炎症大鼠(*P（P）< 0.05, **P（P）与相应的盐水治疗组相比<0.01，n=5）
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