Induction of chemokine (C-C motif) ligand 5 by Epstein-Barr virus infection enhances tumor angiogenesis in nasopharyngeal carcinoma

doi:10.1111/cas.13584

.2018年5月；109(5):1710-1722.

doi:10.1111/cas.13584。 Epub 2018年4月28日。

EB病毒感染诱导趋化因子（C-C基序）配体5增强鼻咽癌肿瘤血管生成

马文龙¹, 林峰², 张珊珊², 张浩炯², 小张², 薛康琪², 张雨晨², 奇胜峰², 童翔², 曾一欣（Yi-Xin Zeng）^1 2

附属公司

¹分子肿瘤学国家重点实验室，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院，北京协和医学院，中国北京。
²中山大学肿瘤中心肿瘤医学协同创新中心华南肿瘤学国家重点实验室实验研究部，中国广州。

PMID： 29569795
预防性维修识别码： PMC5980320型
内政部： 10.1111/箱13584

EB病毒感染诱导趋化因子（C-C基序）配体5增强鼻咽癌肿瘤血管生成

马文龙等。癌症科学. 2018年5月.

.2018年5月；109(5):1710-1722.

doi:10.1111/cas.13584。 Epub 2018年4月28日。

作者

马文龙¹, 林峰², 张珊珊², 张浩炯², 小张², 薛康琪², 张雨晨², 奇胜峰², 童翔², 曾一欣（Yi-Xin Zeng）^1 2

附属公司

¹分子肿瘤学国家重点实验室，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院，北京协和医学院，中国北京。
²中山大学肿瘤中心肿瘤医学协同创新中心华南肿瘤学国家重点实验室实验研究部，中国广州。

PMID： 29569795
预防性维修识别码： PMC5980320磅
内政部： 10.1111/箱13584

摘要

鼻咽癌（NPC）在病因学上与EB病毒（EBV）感染相关，并且已知其具有高度血管化。以前的研究表明EBV癌蛋白对鼻咽癌血管生成有贡献。然而，EBV在血管生成中的调控网络仍不明确。在此，我们揭示了EBV诱导鼻咽癌血管生成的新机制。首先，我们发现EBV感染的鼻咽癌细胞系在小鼠异种移植模型中产生了具有更多微血管的较大肿瘤。随后的蛋白质组分析显示，EBV感染增加了一系列血管生成因子的表达，包括趋化因子（C-C基序）配体5（CCL5）。然后我们证明CCL5是EBV诱导肿瘤血管生成和生长的靶点。通过转录组分析进一步研究表明，CCL5的促血管生成功能可能由PI3K/AKT途径介导。此外，我们证实PI3K/AKT和低氧诱导因子-1α通路的激活对CCL5促血管生成至关重要。最后，人鼻咽癌标本的免疫组织化学分析也表明CCL5与血管生成相关。综上所述，我们的研究确定CCL5是EBV调节的促进鼻咽癌血管生成的关键分子驱动因子，表明它是一个潜在的治疗靶点。

关键词：CCL5；EB病毒；PI3K/AKT；血管生成；鼻咽癌。

PubMed免责声明

数字

图1
爱泼斯坦-巴尔病毒(电子血压计)感染增加鼻咽癌细胞的肿瘤血管生成和生长。A、 B、通过调节介质形成毛细结构(厘米)处理过的HUVEC公司s通过试管形成测定进行检测。对试管数量进行统计分析。比例尺=20μm。C、 D、，厘米诱导的HUVEC公司通过Transwell分析检查迁移。对迁移细胞的数量进行统计分析。比例尺=100μm。E、 F，收获期代表性肿瘤，由中国核能2或中国核能2‐电子血压计裸鼠体内的细胞。在细胞植入后的指定天数测量肿瘤体积。G、 H、，光盘31染色用于显示由中国核能2或中国核能2‐电子血压计细胞。H&E染色鉴定肿瘤细胞。染色的颜色与注释的颜色相似。箭头表示血管。对血管数量进行统计分析。比例尺=100μm。结果显示为平均值±标准偏差. **P（P）*< .05

图2
爱泼斯坦-巴尔病毒减少(电子血压计)减少鼻咽癌细胞的肿瘤血管生成和生长。A、的表达式电子血压计‐编码小核糖核酸(欧洲经济研究院)，潜伏膜蛋白(LMP公司)1，和LMP公司2A英寸电子血压计编码核抗原-1(欧洲银行业协会1）通过实时定量检测敲除细胞（#1和#2）和对照细胞（control）聚合酶链反应.B、C、条件媒体(厘米)诱导的HUVEC公司通过Transwell分析检查迁移。比例尺=100μm。D、 E，收获时的代表性肿瘤，由埃布纳1击倒或控制中国核能2‐电子血压计裸鼠体内的细胞。在细胞植入后的指定天数测量肿瘤体积。F、 G、，光盘31染色用于显示由欧洲银行业协会1击倒或控制中国核能2‐电子血压计细胞。染色的颜色与注释的颜色相似。箭头表示血管。比例尺=100μm。结果显示为平均值±标准偏差. **P（P）*<0.05

图3
趋化因子（C‐C基序）配体5(CCL公司5）介导爱泼斯坦-巴尔病毒(电子血压计)诱导肿瘤血管生成。A、蛋白质组分析的热图电子血压计显示选定蛋白质分泌水平的未感染和感染细胞(*P（P）*<0.05）与血管生成相关。共有9种蛋白质在条件培养基中被上调(厘米)第页，共页中国核能2‐电子血压计和台湾03‐电子血压计鼻咽癌(NPC公司)单元格。B、，酶联免疫吸附试验血管内皮生长因子分泌水平的验证(血管内皮生长因子)，血管生成素(ANG公司)、和CCL公司在蛋白质组分析中鉴定出5个。C、，电子血压计‐感染NPC公司用100 nmol/L预处理细胞BX公司471（趋化因子[C‐C基序]受体1[中央控制室1] 拮抗剂），100毫摩尔/升SB297006个(中央控制室3拮抗剂），或100nmol/L DAPTA(中央控制室5拮抗剂）持续6小时厘米如前所述收集。迁移HUVEC公司通过Transwell分析检测s。D、定量实时聚合酶链反应分析CCL公司5中的表达式CCL公司5击倒（shCCL公司5）和控制（sh反对的论点)电子血压计感染细胞。E、，厘米诱导的HUVEC公司通过Transwell分析检查迁移。F、 G，收获时的代表性肿瘤，由CCL公司5击倒或控制中国核能2‐电子血压计裸鼠体内的细胞。在细胞植入后的指定天数测量肿瘤体积。H、我，光盘31染色用于显示由CCL公司5击倒或控制中国核能2‐电子血压计细胞。染色的颜色与注释的颜色相似。箭头表示血管。比例尺=100μm。结果显示为平均值±标准偏差. **P（P）*< .05

图4
转录组分析显示增强圆周率3公里/AKT公司爱泼斯坦-巴尔病毒途径(电子血压计)感染的细胞。A、维恩图显示了电子血压计未感染和感染细胞。表达变化大于2倍的基因和*P（P）*值<.05被视为差异表达基因。B、中上调基因的通路富集分析电子血压计感染细胞是使用京都基因和基因组百科全书数据库进行的。中确定的相同路径中国核能2‐电子血压计和台湾03‐电子血压计单元格以红色突出显示。*P（P）* _形容词< .05.法国试验标准，核因子；TNF公司、肿瘤坏死因子。C、热图显示了参与圆周率3公里/AKT公司通路。这些基因是从富含圆周率3公里/AKT公司通路。它们被分成几个簇，以红色突出显示。细胞因子-R，细胞因子受体；Gβγ，G‐蛋白βγ亚基。GF公司、生长因子；RTK公司受体酪氨酸激酶；ITG公司，integrin.D，显示上游信号网络的示意图圆周率3公里/AKT公司通路。上调的基因簇电子血压计感染细胞以红色突出显示。GPCR公司G蛋白偶联受体；ITGA公司，整合素A；ITGB公司，整合素B

图5
这个圆周率3公里/AKT公司和缺氧诱导因子-1α(高频高频‐1α）通路参与趋化因子（C‐C基序）配体5(CCL公司5）介导的血管生成。A、磷酸化（p‐）的蛋白质印迹分析AKT公司和高强度聚焦‐1α在Epstein–Barr病毒中的表达(电子血压计)未感染和感染的鼻咽癌(NPC公司)单元格。B、，电子血压计‐感染NPC公司用10μmol/L预处理细胞年294002 (圆周率3K抑制剂）或50μmol/L军中福利社478 (高强度聚焦‐1α抑制剂）培养6小时，并如前所述收集条件培养基。迁移HUVEC公司通过Transwell分析检测s。C、 D，用年294002或军中福利社478培养6h，然后在无血清培养基中培养。血管内皮生长因子(血管内皮生长因子)通过Western blotting和酶联免疫吸附试验24小时后，电子血压计感染细胞用DAPTA公司持续6小时。p‐AKT公司和高强度聚焦‐1α通过Western blotting检测。F、定量实时聚合酶链反应分析CCL公司5细胞经年294002（10μmol/L），军中福利社478（5μmol/L）或联合用药24小时DAPTA公司培养6h，然后在无血清培养基中培养。血管内皮生长因子通过Western blotting和酶联免疫吸附试验24小时后，结果显示为平均值±标准偏差. **P（P）*<0.05 vs对照组***P（P）*<0.05与年294002‐或军中福利社478治疗组

图6
趋化因子（C‐C基序）配体5(CCL公司5）与鼻咽癌血管生成相关(NPC公司). A、 H&E、Epstein–Barr病毒的代表性图片(电子血压计)‐编码小核糖核酸(欧洲经济研究院),光盘31/周期酸–希夫(PAS公司),CCL公司5，磷酸化（p‐）AKT公司和缺氧诱导因子-1α(高强度聚焦‐1α）系列染色NPC公司组织切片。光盘31和PAS公司染色用于血管可视化。染色的颜色与注释的颜色相似。箭头表示血管。原始放大倍数，200×。比例尺=100μm。B、说明免疫组织化学分析的典型图像CCL公司5表达和血管数NPC公司三名患者的组织标本。图像还大致显示了CCL公司5染色，分为弱、中等或强染色。箭头表示血管。原始放大倍数，400×。比例尺=50μm。C、之间的相关性CCL公司5表达和血管计数，来自35例NPC公司组织样本如图所示。D、示意图说明了这一点电子血压计诱导的CCL公司5通过与圆周率3公里/AKT公司和高强度聚焦人体中的-1α途径NPC公司.血管内皮生长因子，血管内皮生长因子

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

低分子量分泌组分析确定C-C基序趋化因子5是鼻咽癌的潜在血浆生物标志物和治疗靶点。
Lin SJ、Chang KP、Hsu CW、Chi LM、Chien KY、Liang Y、Tsai MH、Lin YT、Yu JS。 Lin SJ等。蛋白质组学杂志。2013年12月6日；94:186-201. doi:10.1016/j.jprot.2013.09.013。Epub 2013年9月27日。蛋白质组学杂志。2013 PMID：24080422
STIM1调节的外体EBV-LMP1通过激活鼻咽癌中的Akt/ERK通路使内皮细胞具有侵袭性表型。
邓Y、刘X、黄Y、叶J、何Q、罗Y、陈Y、李Q、林Y、梁R、李Y、魏J、张杰。邓毅等。 Cell Oncol（多德）。2023年8月；46(4):987-1000. doi:10.1007/s13402-023-00790-0。Epub 2023年3月14日。 Cell Oncol（多德）。2023 PMID：36917356
EBV相关鼻咽癌中不同NF-κB信号的组成性激活。
Chung GT、Lou WP、Chow C、To KF、Choy KW、Leung AW、Tong CY、Yuen JW、Ko CW、Yip TT、Busson P、Lo KW。 Chung GT等人。病理学杂志。2013年11月；231（3）：311-22。doi:10.1002/path.4239。Epub 2013年9月3日。病理学杂志。2013 PMID：23868181
EB病毒感染与鼻咽癌。
Tsao SW、Tsang CM、Lo KW。曹世伟等。 Philos Trans R Soc Lond B生物科学。2017年10月19日；372(1732):20160270. doi:10.1098/rstb.2016.0270。 Philos Trans R Soc Lond B生物科学。2017 PMID：28893937 免费PMC文章。审查。
了解NPC患者的宿主免疫与EB病毒之间的相互作用。
沈毅，张S，孙锐，吴涛，钱杰。沈毅等。新出现的微生物感染。2015年3月；4（3）：e20。doi:10.1038/emi.015.20。Epub 2015年3月25日。新出现的微生物感染。2015 PMID：26038769 免费PMC文章。审查。

查看所有类似文章

引用人

自然杀伤细胞在EBV相关鼻咽癌肿瘤免疫微环境中的作用。
Li S、Dai W、Kam NW、Zhang J、Lee VHF、Ren X、Kwong DL。 Li S等人。癌症（巴塞尔）。2024年3月28日；16(7):1312. doi:10.3390/cancers16071312。癌症（巴塞尔）。2024 PMID：38610990 免费PMC文章。审查。
潜伏性EB病毒感染和相关癌症的表观遗传学机制。
托内AS，罗伯逊ES。 Torne AS等人。癌症（巴塞尔）。2024年2月29日；16(5):991. doi:10.3390/cancers16050991。癌症（巴塞尔）。2024 PMID：38473352 免费PMC文章。审查。
EBV感染原代结肠上皮细胞会导致炎症、DDR和自噬失调，这些影响可能会导致IBD和致癌。
Santarelli R、Evangelista L、Pompili C、Lo Presti S、Rossi A、Arena A、Gaeta A、Gonnella R、Gilardini Montani MS、Cirone M。 Santarelli R等人。病毒研究2023年12月；338:199236. doi:10.1016/j.virusres.2023.199236。Epub 2023年10月12日。病毒研究2023。 PMID：37797746 免费PMC文章。
鼻咽癌模型中VEGF/Ang2双特异性纳米体BI 836880的临床前评估。
Lam RCT、Hui CWC、Wong CH、Lo KW、Tsang ACM、Hui EP、Chan ATC、Ma BBY。 Lam RCT等人。投资新药。2023年10月；41(5):699-709. doi:10.1007/s10637-023-01384-1。Epub 2023年8月12日。投资新药。2023 PMID：37572231
合成MRI定量参数的直方图分析：与鼻咽癌预后因素的相关性。
杨F、李X、李Y、雷H、杜Q、于X、李L、赵Y、谢L、林M。 Yang F等。欧洲无线电学会。2023年8月；33(8):5344-5354. doi:10.1007/s00330-023-09553-9。Epub 2023年4月10日。欧洲无线电学会。2023 PMID：37036478

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. 魏伟，Sham JS。鼻咽癌。柳叶刀。2005;365:2041‐2054.-公共医学
1. Yoo DS、Kirkpatrick JP、Craciunescu O等。同步贝伐单抗、厄洛替尼和同步放化疗治疗局部晚期头颈癌的前瞻性试验。《临床癌症研究》2012；18:1404‐1414.-公共医学
1. Mendelsohn J.表皮生长因子受体作为癌症治疗的靶点。内分泌相关癌。2001年；8:3‐9.-公共医学
1. Sennino B，McDonald DM。控制血管生成抑制剂的逃逸。Nat Rev癌症。2012;12:699‐709.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Tsao SW，Tsang CM，To KF，Lo KW.爱泼斯坦-巴尔病毒在上皮性恶性肿瘤中的作用。病理学杂志。2015;235:323-333。-项目管理咨询公司-公共医学

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动
行动
行动

LinkOut-更多资源

[1] 魏伟，Sham JS。鼻咽癌。柳叶刀。2005;365:2041‐2054.-公共医学

[2] 魏伟，Sham JS。鼻咽癌。柳叶刀。2005;365:2041‐2054.-公共医学

[3] Yoo DS、Kirkpatrick JP、Craciunescu O等。同步贝伐单抗、厄洛替尼和同步放化疗治疗局部晚期头颈癌的前瞻性试验。《临床癌症研究》2012；18:1404‐1414.-公共医学

[4] Yoo DS、Kirkpatrick JP、Craciunescu O等。同步贝伐单抗、厄洛替尼和同步放化疗治疗局部晚期头颈癌的前瞻性试验。《临床癌症研究》2012；18:1404‐1414.-公共医学

[5] Mendelsohn J.表皮生长因子受体作为癌症治疗的靶点。内分泌相关癌。2001年；8:3‐9.-公共医学

[6] Mendelsohn J.表皮生长因子受体作为癌症治疗的靶点。内分泌相关癌。2001年；8:3‐9.-公共医学

[7] Sennino B，McDonald DM。控制血管生成抑制剂的逃逸。Nat Rev癌症。2012;12:699‐709.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Sennino B，McDonald DM。控制血管生成抑制剂的逃逸。Nat Rev癌症。2012;12:699‐709.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Tsao SW，Tsang CM，To KF，Lo KW.爱泼斯坦-巴尔病毒在上皮性恶性肿瘤中的作用。病理学杂志。2015;235:323-333。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Tsao SW，Tsang CM，To KF，Lo KW.爱泼斯坦-巴尔病毒在上皮性恶性肿瘤中的作用。病理学杂志。2015;235:323-333。-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

EB病毒感染诱导趋化因子（C-C基序）配体5增强鼻咽癌肿瘤血管生成

附属公司

EB病毒感染诱导趋化因子（C-C基序）配体5增强鼻咽癌肿瘤血管生成

作者

附属公司

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

MeSH术语

物质

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

MeSH术语

物质

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗