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.2018年5月；17(5):7017-7026.
doi:10.3892/mmr.2018.8789。 Epub 2018年3月20日。

TIPE‑2通过下调磷脂酰肌醇3‑激酶/AKT信号通路抑制肝癌细胞的生长和侵袭性

王林（Lin Wang） 1, 陈晨 1, 冯淑芝 1, 田建丽 1
附属公司

TIPE‑2通过下调磷脂酰肌醇3‑激酶/AKT信号通路抑制肝癌细胞的生长和侵袭性

王林（Lin Wang）等。 分子医学代表. 2018年5月.

摘要

快速增殖和迁移是肝细胞癌（HCC）细胞的主要特征，在致癌过程中起着重要作用，是肿瘤治疗抵抗的标志。以往的研究报道，肿瘤坏死因子‑α‑诱导的蛋白‑8样‑2（TIPE‑2）参与肝癌的发生和发展。本研究旨在阐明TIPE‑2在肝癌发生、生长和侵袭性中的作用。通过集落形成和细胞周期分析确定TIPE‑2对肝癌的影响。TIPE‑2治疗后，研究了肝癌细胞的凋亡、生长和侵袭性。TIPE‑2治疗显著抑制了HCC细胞增殖，并增加了细胞周期S期的细胞数量。结果表明，TIPE‑2通过下调肿瘤转移相关基因显著抑制肝癌细胞的生长、迁移和侵袭。流式细胞仪分析表明，TIPE‑2通过调控凋亡相关基因转录促进肝癌细胞凋亡。此外，TIPE‑2给药下调了肝癌细胞中磷脂酰肌醇3‑激酶（PI3K）和蛋白激酶B（AKT）的表达。此外，TIPE‑2选择性降低了神经母细胞瘤Ras病毒癌基因和肝癌细胞中p27的表达。体内试验表明，TIPE‑2通过促进肿瘤细胞凋亡，显著抑制肿瘤生长并延长动物生存期。本研究结果表明，TIPE‑2可抑制HCC细胞的生长和侵袭性，并促进细胞凋亡，因此提示TIPE-2可能抑制转移相关的PI3K/AKT信号级联，并可能阻止肿瘤细胞周期。这些发现提供了TIPE‑2促进肝癌细胞凋亡的潜在分子机制。

关键词：肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8样2；肝细胞癌细胞；细胞凋亡；转移；磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B。

PubMed免责声明

数字

图1。
图1。
TIPE-2对肝癌细胞生长和增殖的抑制作用在体外（A）TIPE-2以剂量和（B）时间依赖性方式抑制HepG2细胞生长。（C） TIPE-2治疗抑制HCC细胞增殖，（D）使HCC细胞在细胞周期的S期停滞。（E） TIPE-2对HepG2细胞周期蛋白D1 CDK1和CDK2表达水平的影响。（F） 通过免疫荧光测定TIPE-2对HepG2细胞中Ki67和PCNA表达水平的影响。放大倍数，×40**与对照组相比P<0.01。CDK1，细胞周期依赖性激酶；肝细胞癌；增殖细胞核抗原；TIPE-2，肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8样-2。
图2。
图2。
TIPE-2（2.0 mg/ml）对肝癌细胞迁移和侵袭的抑制作用在体外TIPE-2对HepG2细胞（A）迁移和（B）侵袭的影响。TIPE-2对HepG2细胞中（C）VIM、CT-I和Slug以及（D）JNK和NF-κB表达水平的影响。（E） TIPE-2治疗后HepG2细胞E-cadherin/DNA和纤维连接蛋白/DNA表达水平的免疫荧光分析。（F） TIPE-2对HepG2细胞活力的影响。放大倍数，×40**与对照组相比P<0.01。CT-I，I型胶原；JNK，c-Jun N末端激酶；核因子-κB；TIPE-2，肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8样-2；VIM、vimentin。
图3。
图3。
TIPE-2（2.0 mg/ml）对肝癌细胞凋亡的影响在体外（A）流式细胞术测定TIPE-2对48小时后HepG2细胞凋亡的影响。通过western blotting测定TIPE-2治疗对HepG2细胞中（B）caspase-3和caspase-8、（C）P53和Bcl-2、（D）peIF2α和eIF2α、（E）NRF2和BIP、（F）GRP78和CHOP表达水平的影响**与对照组相比P<0.01。Bcl-2，B细胞淋巴瘤2；BIP，结合免疫球蛋白；CHOP、CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白；eIF2α，真核起始因子；异硫氰酸荧光素；GRP78，葡萄糖调节蛋白78；peIF2α，磷酸化eIF2α；PI，碘化丙啶；TIPE-2，肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8样-2。
图4。
图4。
TIPE-2通过调节PI3K/AKT信号通路调节肝癌细胞凋亡。TIPE-2治疗对HepG2细胞中（A）PI3K和AKT、（B）N-ras和P27以及（C）pAKT表达水平的影响。（D） TIPE-2降低了HepG2细胞中pAkt:Akt的比例。转染（E）pedue12.4-PI3K或（F）TIPE-2OR分别上调HepG2细胞中PI3K和TIPE-2 mRNA的表达**与对照组相比P<0.01。（G） PI3KOR可阻止TIPE-2治疗促进HepG2细胞凋亡**P<0.01，PI3KOR-TIPE-2与PI3KOR或对照组比较。PI3KOR对HepG2细胞中（H）N-ras和BIP以及（I）P53和Bcl-2表达的影响**PI3KOR-TIPE-2或PI3KOR与对照组相比P<0.01。AKT，蛋白激酶B；Bcl-2，B细胞淋巴瘤2；异硫氰酸荧光素；神经母细胞瘤ras病毒癌基因；OR，过表达；磷酸化AKT；PI，碘化丙啶；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；TIPE-2，肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8样-2。
图4。
图4。
TIPE-2通过调节PI3K/AKT信号通路调节肝癌细胞凋亡。TIPE-2治疗对HepG2细胞中（A）PI3K和AKT、（B）N-ras和P27以及（C）pAKT表达水平的影响。（D） TIPE-2降低HepG2细胞中pAkt:Akt的比率。转染（E）pedue12.4-PI3K或（F）TIPE-2OR分别上调HepG2细胞中PI3K和TIPE-2 mRNA的表达**与对照组相比P<0.01。（G） PI3KOR可阻止TIPE-2治疗促进HepG2细胞凋亡**P<0.01，PI3KOR-TIPE-2与PI3KOR或对照组比较。PI3KOR对HepG2细胞中（H）N-ras和BIP以及（I）P53和Bcl-2表达的影响**PI3KOR-TIPE-2或PI3KOR与对照组相比P<0.01。AKT，蛋白激酶B；Bcl-2，B细胞淋巴瘤2；异硫氰酸荧光素；神经母细胞瘤ras病毒癌基因；OR，过表达；磷酸化AKT；PI，碘化丙啶；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；TIPE-2，肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8样-2。
图5。
图5。
体内TIPE-2（6.0 mg/kg）治疗对肝癌荷瘤小鼠的抗癌作用。（A） TIPE-2治疗对荷HepG2裸鼠的抗肿瘤作用。（B） TIPE-2治疗促进肿瘤组织内细胞凋亡。（C） TIPE-2治疗增加了肿瘤组织中caspase-3和caspase-8的表达水平。TIPE-2治疗对肿瘤组织中（D）PI3K和AKT、（E）GRP78和CHOP表达水平的影响。放大倍数，×40。（F） 用TIPE-2或PBS治疗后携带HepG2的小鼠的存活率。**P与对照组相比<0.01。AKT，蛋白激酶B；CHOP、CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白；GRP78，葡萄糖调节蛋白78；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；TIPE-2，肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8样-2。
图5。
图5。
体内TIPE-2（6.0 mg/kg）治疗对肝癌荷瘤小鼠的抗癌作用。（A） TIPE-2治疗对荷HepG2裸鼠的抗肿瘤作用。（B） TIPE-2治疗促进肿瘤组织内细胞凋亡。（C） TIPE-2治疗增加了肿瘤组织中caspase-3和caspase-8的表达水平。TIPE-2治疗对肿瘤组织中（D）PI3K和AKT以及（E）GRP78和CHOP表达水平的影响。放大倍数，×40。（F） TIPE-2或PBS治疗后HepG2荷瘤小鼠的存活率。**与对照组相比，P<0.01。AKT，蛋白激酶B；CHOP、CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白；GRP78，葡萄糖调节蛋白78；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；TIPE-2，肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8样-2。
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