Inducing hair follicle neogenesis with secreted proteins enriched in embryonic skin

doi:10.1016/j.biomaterials.2018.03.003

.2018年6月：167:121-131。

doi:10.1016/j.biomaterials.2018.03.003。 Epub 2018年3月13日。

富含胚胎皮肤分泌蛋白诱导毛囊新生

附属机构

¹国立台湾大学医学院和工程学院生物医学工程研究所，台北，台湾。
²中国科学院化学研究所，台湾台北；国立台湾大学化学系，台北，台湾。
^三国立台湾大学医学院和工程学院生物医学工程研究所，台湾台北；台湾台北，国立台湾大学医院和医学院皮肤科。
⁴中国科学院化学研究所，台北，台湾。
⁵新加坡国立大学化学与生物分子工程系。
⁶国立台湾大学医学院医学基因组与蛋白质组研究生院，台北；国立台湾大学转化医学博士学位项目，台湾台北；国立台湾大学和中央研究院基因组与系统生物学学位项目，台湾台北。
⁷美国加州大学欧文分校复杂生物系统中心Sue和Bill Gross干细胞研究中心发育与细胞生物学系。
⁸国立台湾大学医学院临床实验科学与医学生物技术系，台北；国立台湾大学医院检验科，台北，台湾。
⁹中国科学院化学研究所，台湾台北；国立台湾大学化学系，台北，台湾。电子地址：yujuchen@gate.sinica.edu.tw。
¹⁰国立台湾大学医学院和工程学院生物医学工程研究所，台湾台北；国立台湾大学医院及医学院皮肤科，台北；国立台湾大学与中央研究院基因组与系统生物学学位项目，台湾台北；国立台湾大学发育生物学与再生医学研究中心，台湾台北；国立台湾大学医学院临床医学研究生院，台北，台湾。电子地址：drsjlin@ntu.edu.tw。

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内政部： 10.1016/j.生物材料.2018.03.003

胚胎皮肤分泌蛋白诱导毛囊新生

萨布丽娜·麦伊凡等。生物材料. 2018年6月.

.2018年6月：167:121-131。

doi:10.1016/j.biomaterials.2018.03.003。 Epub 2018年3月13日。

附属机构

¹国立台湾大学医学院和工程学院生物医学工程研究所，台北，台湾。
²中国科学院化学研究所，台湾台北；国立台湾大学化学系，台北，台湾。
^三国立台湾大学医学院和工程学院生物医学工程研究所，台湾台北；国立台湾大学医院及医学院皮肤科，台北，台湾。
⁴中国科学院化学研究所，台北，台湾。
⁵新加坡国立大学化学与生物分子工程系。
⁶国立台湾大学医学院医学基因组与蛋白质组研究生院，台北；国立台湾大学转化医学博士学位项目，台湾台北；国立台湾大学和中央研究院基因组与系统生物学学位项目，台湾台北。
⁷美国加州大学欧文分校复杂生物系统中心Sue和Bill Gross干细胞研究中心发育与细胞生物学系。
⁸国立台湾大学医学院临床实验室科学与医学生物技术系，台湾台北；国立台湾大学医院检验科，台北，台湾。
⁹中国科学院化学研究所，台湾台北；国立台湾大学化学系，台北，台湾。电子地址：yujuchen@gate.sinica.edu.tw。
¹⁰国立台湾大学医学院和工程学院生物医学工程研究所，台湾台北；国立台湾大学医院及医学院皮肤科，台北；国立台湾大学与中央研究院基因组与系统生物学学位项目，台湾台北；国立台湾大学发育生物学与再生医学研究中心，台湾台北；国立台湾大学医学院临床医学研究生院，台北，台湾。电子地址：drsjlin@ntu.edu.tw。

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内政部： 10.1016/j.生物材料.2018.03.003

摘要

器官发育是一个复杂的自组织过程。然而，尽管人们对发育机制的认识不断加深，但对于如何在出生后重新激活它们以进行再生却知之甚少。我们发现，用胚胎皮肤的无细胞提取物治疗成人非毛发成纤维细胞，使其具有再生毛囊的能力。蛋白质组学分析确定了胚胎皮肤中富含的三种分泌蛋白，即载脂蛋白A1、半乳糖凝集素1和卢米卡聚糖，这三种蛋白共同构成了诱导新毛囊的必要条件。这3种蛋白在卵泡周围发生的胚胎真皮中表现出阶段特异性共同富集。从机制上讲，暴露于胚胎皮肤提取物或3种蛋白的组合会改变诱导性毛囊毛乳头成纤维细胞样轮廓和激活的Igf和Wnt信号的基因表达，这对再生过程至关重要。因此，来自胚胎环境的器官特异性细胞外蛋白混合物可以使成年细胞能够重新参与器官新生的发育相互作用。识别重建各自发育中组织的细胞外环境的因素可以成为促进成人器官再生的重要策略。

关键词：细胞外基质；毛囊；新生代；蛋白质因子；再生；重新编程。

PubMed免责声明

数字

**图1。特定阶段胚胎皮肤的无细胞提取物诱导HF新生**
（a）皮肤提取物的制备和HF新生试验。（b，b′）皮肤提取物对HF诱导的影响。再生HF色素沉着是因为P1角质形成细胞制剂也含有黑素细胞祖细胞#p<0.05与Fisher检验，仅与P1 KCs进行比较（n=10）。（c） E16.5皮肤提取物诱导新的HF和新的DP（红色箭头）。（d）由lacZ+角质形成细胞形成的新HFs在上皮中表现出β-半乳糖苷酶活性，包括皮脂腺（黄色箭头），但不包括DP（红色箭头）。（e）裸鼠的全层伤口，将E16.5提取物掺入真皮等效物中诱导了移植的C57BL/6小鼠角质形成细胞的HF新生。#与新生的E16.5皮肤提取物（n=10）相比，Fisher检验p<0.05。所有插图均显示再生HF的放大图像。KC：角质形成细胞。棒材：组织学，100μm；总图像，500μm。（适用于解释本图图例中的颜色参考，请读者参阅本文的网络版。）

**图2。诱导HF需要胚胎皮肤提取物的蛋白质部分**
（a，a′）不同预处理对E16.5提取物HF诱导率的影响。E16.5提取物的HF诱导率丢失通过加热和蛋白酶K处理使蛋白质失活后#Fisher检验p<0.05，与之相比新生E16.5皮肤提取物（n=10）。所有插图都显示了再生HFs的放大图像。KC：角质形成细胞。条形图：总图像，500μm。

**图3。蛋白质组分析确定富含胚胎皮肤的分泌蛋白**
（a） E16.5和P1皮肤提取物蛋白质组的LC-MS/MS分析以及关键分泌蛋白的鉴定。火山图显示定量蛋白质的分布经t检验（p<0.05）和折叠变化。黑色曲线表示显著性水平。位于左曲线左侧和右曲线右侧的数据点表示分别显著下调和上调蛋白质。选择用红点标记的蛋白质进行随访生物验证。（b） E16.5和P1皮肤中八种选定蛋白质的免疫染色。红色，特异性蛋白质；蓝色，核DAPI染色；虚线，基底膜。（c）蛋白质印迹法检测皮肤中Apoa1、Lgals1和Lum的表达从不同个体发育阶段提取。棒材：100μm。（用于解释本图中的颜色参考图例中，读者可以参考本文的web版本。）

**图4。特定蛋白质和mRNA诱导HF新生**
P1角质形成细胞用于所有斑块分析。（a，a′）八蛋白和七蛋白混合物对HF新生的影响。#与八蛋白混合物（n=10）相比，Fisher检验p<0.05。（b，b′，b〃）用特定抗体从E16.5皮肤提取物中去除Apoa1、Lgals1或Lum可抑制HF新生。拆卸western-blotting证实了每种蛋白的表达#与16.5提取物相比，Fisher试验p<0.05用RbIgG处理（n＝10）。（c，c′）单一蛋白质和两种或三种蛋白质混合物对HF的影响新生代#与P1 KCs相比，Fisher检验p<0.05（n=10）。（d，d′）三种基因Apoa/Lgals1/Lum mRNA转染成人皮肤成纤维细胞对HF新生的影响。成人成纤维细胞在进行斑贴试验之前，用这三种蛋白的mRNA转染#Fisher氏评分p<0.05测试，仅与P1 KC进行比较（n=10）。插图显示再生HF的放大图像。KC：角质形成细胞；RbIgG：对照兔IgG。棒材：500μm。

**图5。E16.5皮肤提取物赋予成人成纤维细胞成毛能力**
（a）在HF新生实验之前，用E16.5皮肤提取物培养P1 KCs和成纤维细胞。（b，b′）E16.5皮肤的作用角质形成细胞和成纤维细胞的提取物。成纤维细胞短期暴露于皮肤提取物使其暂时毛发形成能力#与P1 KCs相比，Fisher检验p<0.05（n=10）。

**图6。胚胎皮肤提取物或3蛋白组合将成纤维细胞基因表达改变为毛乳头样蛋白，并激活Wnt和Igf信号**
暴露于胚胎皮肤提取物或Apoa1、Lgals1和Lum这三种蛋白的组合会改变HF的基因表达毛乳头成纤维细胞样轮廓。（a）成人E14.5真皮成纤维细胞转录组的主成分分析暴露于选定蛋白质或E16.5皮肤提取物6小时前后的DP细胞和成纤维细胞（b）6小时的影响暴露于E16.5皮肤提取物对培养成纤维细胞中DP特征基因表达的影响*p<0.05与学生t检验，与成纤维细胞比较（n=3）。（c）小鼠成体碱性磷酸酶活性（蓝色）用大鼠E16.5皮肤提取物培养成纤维细胞。成纤维细胞最初碱性磷酸酶活性为阴性（左面板），但在E16.5皮肤提取物存在下培养3天后具有这种活性（中央面板）。主要DP细胞表现出高碱性磷酸酶活性（右图）。FB：成人成纤维细胞；DP：毛乳头细胞。棒材：100μm。（d）蛋白质印迹。E16.5皮肤提取物对成纤维细胞中胰岛素/Igf信号传导的影响被NVP-AEW541抑制。（e）蛋白质印迹。XAV-939抑制E16.5皮肤提取物增强的成纤维细胞Wnt信号传导。N：核；抄送：细胞质。（f，f′）NVP-AEW541和XAV-939对暴露于E16.5皮肤提取物的成纤维细胞诱导HF的作用。#与仅用E16.5皮肤提取物培养的成纤维细胞相比，Fisher试验p<0.05（n=10）。棒材：500μm。（为了解释本图例中的颜色参考，读者可参考网页本文的版本。）

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1. Wynn TA，Ramalingam TR。纤维化机制：纤维化疾病的治疗转化。《国家医学》2012；18:1028–1040.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Yen CM，Chan CC，Lin SJ。通过生物材料高通量重建毛囊样微组织中的上皮-间充质相互作用，促进解离的异型成体细胞的自组装。生物材料。2010;31:4341–4352.-公共医学

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[7] Wynn TA，Ramalingam TR。纤维化机制：纤维化疾病的治疗转化。《国家医学》2012；18:1028–1040.-项目管理咨询公司-公共医学

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