Apolipoprotein E isoform dependently affects Tat-mediated HIV-1 LTR transactivation

doi:10.1186/s12974-018-1129-1

.2018年3月20日；15(1):91.

doi:10.1186/s12974-018-1129-1。

载脂蛋白E亚型依赖性影响Tat介导的HIV-1 LTR转录激活

纳巴布·汗¹, 高拉夫·达塔¹, 乔纳森·盖革¹, 陈雪松²

附属公司

¹北达科他大学医学与健康科学学院生物医学系，地址：504 Hamline Street，Grand Forks，ND，58203，USA。
²北达科他大学医学与健康科学学院生物医学系，地址：504 Hamline Street，Grand Forks，ND，58203，USA。xuesong.chen@med.und.edu。

PMID： 29558961
预防性维修识别码：项目编号5861635
内政部： 10.1186/s12974-018-1129-1

载脂蛋白E亚型依赖性影响Tat介导的HIV-1 LTR转录激活

纳巴布·汗等。神经炎症杂志. 2018.

.2018年3月20日；15(1):91.

doi:10.1186/s12974-018-1129-1。

作者

纳巴布·汗¹, 高拉夫·达塔¹, 乔纳森·盖革¹, 陈雪松²

附属公司

¹北达科他大学医学与健康科学学院生物医学科学系，地址：504 Hamline Street，Grand Forks，ND，58203，USA。
²北达科他大学医学与健康科学学院生物医学系，地址：504 Hamline Street，Grand Forks，ND，58203，USA。xuesong.chen@med.und.edu。

PMID： 29558961
预防性维修识别码：项目编号5861635
内政部： 10.1186/s12974-018-1129-1

摘要

背景：载脂蛋白E（ApoE）是调节胆固醇和其他脂质在大脑中运输和传递的主要载体蛋白。人类体内存在三种载脂蛋白E亚型（ApoE2、ApoE3和ApoE4），它们的相对表达水平影响HIV-1感染、HIV-1/AIDS疾病进展以及与HIV-1相关的神经认知障碍相关的认知功能下降。由于HIV-1 Tat是HIV-1复制所必需的病毒蛋白，可以与控制脑内ApoE摄取的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）结合，因此我们确定了ApoE的不同亚型对Tat介导的HIV-1 LTR转录激活的影响程度。

方法：使用表达LTR驱动荧光素酶的U87MG胶质母细胞瘤细胞，我们确定LRP1以及ApoE2、ApoE3和ApoE4影响Tat介导的HIV-1 LTR转录激活的程度。

结果：一种特定的LRP1拮抗剂和LRP1的siRNA敲除均显著限制了Tat介导的LTR转录激活。在三种ApoE中，ApoE4在阻止HIV-1 Tat内化和减少Tat介导的HIV-1 LTR转录激活方面的效力和有效性最低。此外，Tat介导的LTR反式激活被一个ApoE模拟肽减弱，ApoE4诱导的Tat介介导的LTR反式活化的限制被一个将ApoE4-转变为ApoE3-样表型的ApoE4-structure调节剂加强。

结论：这些发现有助于解释观察到的ApoE对HIV-1感染性的不同影响以及HIV-1患者中HAND的患病率，并表明ApoE模拟肽和ApoE4结构调节剂可能被用作治疗HIV-1传染病和相关神经认知障碍的策略。

关键词：载脂蛋白E；载脂蛋白E模拟肽；HIV-1 LTR交易激活；HIV-1 Tat；低密度脂蛋白受体相关蛋白1。

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不适用。

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不适用。

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数字

图1
LRP1参与Tat-mediated HIV-1 LTR转录激活。一LRP1拮抗剂受体相关蛋白（RAP）浓度依赖性降低Tat介导的HIV-1 LTR反式激活(n个 = 3; *第页 < 0.05).b条LRP1的蛋白表达水平显著(n个 = 三，第页 < 0.05），与转染对照（打乱）siRNA的细胞相比，转染LRP1 siRNA（100 nM）的U87MG细胞减少。**c（c）**LRP1的siRNA敲除显著降低(n个 = 3; *第页 < 0.05）Tat-mediated HIV-1 LTR转录激活

图2
ApoE-HDL亚型依赖性影响Tat介导的HIV-1 LTR转录激活。在HIV-1 Tat应答LTR启动子的控制下，稳定转染荧光素酶基因的U87MG细胞与ApoE2-HDL孵育48 h(一)，载脂蛋白E3-HDL(b条)，或ApoE4高密度脂蛋白(**c（c）**)在HIV-1 Tat蛋白（2μg/ml）和100μM氯喹（CQ）存在下。ApoE2 HDL、ApoE3 HDL和ApoE4 HDL显著且浓度依赖性地限制Tat介导的HIV-1 LTR反式激活(n个 = 3; *第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001) (d日). 与ApoE2-HDL和ApoE3-HDL相比，ApoE4-HDL在限制Tat介导的HIV-1转录激活方面的效力和有效性更低

图3
HDL影响ApoE限制Tat介导的HIV-1 LTR转录激活的能力。一在缺乏HDL的情况下，ApoE2显著且浓度依赖性地限制Tat介导的HIV-1 LTR转录激活(n个 = 3; *第页 < 0.05; **第页 < 0.01).b条无HDL时ApoE3显著且浓度依赖性地限制Tat介导的HIV-1 LTR转录激活(n个 = 3; **第页 < 0.01).c（c）无HDL时ApoE4浓度依赖性增强Tat介导的HIV-1 LTR反式激活(n个 = 3, **第页 < 0.01).d日在存在HDL的情况下，ApoE2在限制Tat介导的HIV-1 LTR转录激活方面更有效。**e（电子）**在存在HDL的情况下，ApoE3在限制Tat介导的HIV-1 LTR转录激活方面更有效。**（f）**在HDL存在下，ApoE4浓度依赖性地限制Tat介导的HIV-1 LTR转录激活；然而，在缺乏HDL的情况下，ApoE4浓度依赖性地增强了Tat介导的HIV-1 LTR转录激活

图4
ApoE2和ApoE3抑制了HIV-1Tat的内化，但ApoE4没有抑制。代表性图片(一)和量化的内在荧光强度(b条)表明5和10μg/ml的ApoE2和ApoE3抑制HIV-1 Tat的内化，内化FITC-标记Tat的点状染色水平较低证明了这一点(n个 = 30; ***第页 < 0.001****第页 < 0.0001），而ApoE4没有抑制HIV-1 Tat的内化

图5
ApoE模拟肽降低了Tat介导的HIV-1 LTR反式激活。一在HIV-1 Tat和氯喹（CQ）存在下，用ApoE模拟肽处理U87MG细胞48小时。ApoE模拟肽显著降低Tat介导的HIV-1 LTR反式激活(n个 = 3; *第页 < 0.05).b条用ApoE4结构校正器进行孵化，使ApoE4s的结构和功能更像ApoE3，增强了ApoE4-限制Tat介导的LTR转录激活的能力(n个 = 3; *第页 < 0.05）

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