Growth of Triple Negative and Progesterone Positive Breast Cancer Causes Oxidative Stress and Down-Regulates Neuroprotective Transcription Factor NPAS4 and NPAS4-Regulated Genes in Hippocampal Tissues of TumorGraft Mice-an Aging Connection

doi:10.3389/fgene.2018.00058

.2018年3月5:9:58。

doi:10.3389/fgene.2018.00058。 2018年eCollection。

三阴性和孕酮阳性乳腺癌的生长导致肿瘤移植小鼠海马组织中的氧化应激和下调神经保护转录因子NPAS4和NPAS4调节基因——衰老的联系

安娜·科瓦尔丘克^1 2, 雅罗斯拉夫·伊尔尼茨基^三, 罗西奥·罗德里格斯-华雷斯^三, 阿曼达·卡茨⁴, 大卫·西德兰斯基^4 5, 布莱恩·科尔布¹, 奥尔加·科瓦尔丘克^三

附属机构

¹加拿大莱思布里奇大学神经科学系。
²加拿大卡尔加里大学卡明医学院医学项目负责人。
^三加拿大莱思布里奇大学生物科学系。
⁴美国马里兰州巴尔的摩Champions肿瘤学肿瘤系。
⁵约翰霍普金斯大学耳鼻喉科和肿瘤学系，美国马里兰州巴尔的摩。

采购管理信息： 29556248
PMCID公司：项目经理5845109
内政部： 10.3389/fgene.2018.00058

三阴性和孕酮阳性乳腺癌的生长导致肿瘤移植小鼠海马组织中的氧化应激和下调神经保护转录因子NPAS4和NPAS4调节基因——衰老的联系

安娜·科瓦尔丘克等。前Genet. 2018.

.2018年3月5:9:58。

doi:10.3389/fgene.2018.00058。 2018年eCollection。

作者

安娜·科瓦尔丘克^1 2, 雅罗斯拉夫·伊尔尼茨基^三, 罗西奥·罗德里格斯-华雷斯^三, 阿曼达·卡茨⁴, 大卫·西兰斯基^4 5, 布莱恩·科尔布¹, 奥尔加·科瓦尔丘克^三

附属机构

¹加拿大莱思布里奇大学神经科学系。
²加拿大卡尔加里大学卡明医学院医学项目负责人。
^三加拿大莱思布里奇大学生物科学系。
⁴美国马里兰州巴尔的摩Champions肿瘤学肿瘤系。
⁵约翰霍普金斯大学耳鼻喉科和肿瘤学系，美国马里兰州巴尔的摩。

采购管理信息： 29556248
PMCID公司：项目经理5845109
内政部： 10.3389/fgene.2018.00058

摘要

虽然现有化疗方案的改进和新化疗方案的开发大大改善了癌症治疗结果和患者生存率，但化疗仍会引起许多持续的副作用。由于癌症患者在记忆、学习、认知和决策方面存在严重缺陷，因此中枢神经系统（CNS）毒性尤其令人担忧。这些化疗引起的认知改变被称为化疗脑，在半数以上的癌症幸存者中都有表现。此外，最近的研究表明，神经认知缺陷在癌症诊断和治疗之前就已经表现出来，因此可能与肿瘤的存在有关，这种现象最近被称为“肿瘤脑”。为了解剖肿瘤脑的分子机制，我们使用了肿瘤移植物^TM（TM）模型中，将患者肿瘤的一部分移植到免疫缺陷小鼠体内。在这里，我们分析了携带三重阴性（TNBC）或孕酮受体阳性（PR+BC）异种移植物的小鼠海马组织的分子变化。TNBC的生长导致氧化损伤增加，正如脂质过氧化产物4-羟基-2-壬醛水平升高所检测到的那样。此外，TNBC和PR+BC肿瘤的生长改变了小鼠海马体中的全局基因表达，并影响了PI3K-Akt和MAPK信号传导中涉及的多条通路，以及对海马神经元正常功能至关重要的其他通路。TNBC和PR+BC肿瘤生长也导致神经转录因子NPAS4水平显著降低，NPAS4是一种调节脑源性神经营养因子（BDNF）表达的调节因子，以及其他一些关键的脑神经营养因子和促生存分子。ERK1/2、NPAS4和BDNF的表达减少也见于神经退行性疾病和衰老，可能构成重要的肿瘤脑机制。

关键词：动物模型；脑老化；基因表达；非中枢神经系统肿瘤；肿瘤脑。

PubMed免责声明

数字

图1
对照组和TNBC和PR+BC肿瘤移植小鼠海马组织中4-羟基-2-壬醛（4-HNE）的水平。4-HNE水平的免疫印迹分析；数据显示为相对单位/相对于控制的百分比变化；^*第页< 0.05.

图2
基于新一代序列分析的对照组和TNBC和PR+BC肿瘤移植小鼠海马组织基因表达。表和维恩图显示，与对照组相比，TNBC和PR+BC小鼠的基因数量存在显著差异。以下是TNBC和PR+BC小鼠海马组织中普遍下调的分子途径列表。Pathview/KEGG分析用于确定不同的受影响路径。图显示了KEGG ECM-受体相互作用途径。

图3
对照组和TNBC和PR+BC肿瘤移植小鼠海马组织中AKT1和ERK1/2的水平。数据显示为相对于控制的相对单位/百分比变化。由于蛋白质大小的差异和组织的稀缺性，膜被多次重复使用。^**第页< 0.01.

图4
对照组和TNBC和PR+BC肿瘤移植小鼠海马组织中GABA A受体的水平。该图显示了与对照组相比，TNBC和PR+BC动物中的通道/其他受体途径普遍改变。该图表示蛋白质免疫印迹结果。数据显示为相对于控制的相对单位/百分比变化。由于蛋白质大小的差异和组织的稀缺性，膜被多次重复使用。^*第页< 0.05.

图5
对照组和TNBC和PR+BC肿瘤移植小鼠海马组织中NPAS4、NPAS4靶点和PCNA的水平。AKT1和ERK1/2通路对NPAS4蛋白的控制示意图。与对照组相比，TNBC（红色）和PR+BC（紫色）动物中Npas4基因及其靶基因9Fos、Npr3和Pcsk1的表达水平以对数变化给出。采用免疫印迹法测定NPAS4、BDNF、FOSB和PCNA的水平。该图表示Western免疫印迹结果。数据显示为相对于控制的相对单位/百分比变化。由于蛋白质大小的差异和组织的稀缺性，膜被多次重复使用。^*第页< 0.05;^**第页< 0.01.

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