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.2018年5月15日:827:215-226。
doi:10.1016/j.ejphar.2018.03.024。 Epub 2018年3月15日。

新型GLP-1/GIP双激动剂DA5-CH有效改善APP/PS1阿尔茨海默病小鼠模型的认知损伤和病理学

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新型GLP-1/GIP双激动剂DA5-CH有效改善APP/PS1阿尔茨海默病小鼠模型的认知损伤和病理学

岳曹等。 欧洲药理学杂志. .
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摘要

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,目前尚无治愈方法。AD的早期主要症状是记忆力下降,逐渐发展为完全性痴呆。2型糖尿病(T2DM)是AD的重要危险因素;以及用于治疗糖尿病的肠促胰岛素激素GLP-1模拟物正在被测试为AD的新治疗策略。在本研究中,我们首次报道了一种新型GLP-1/GIP双重激动剂DA5-CH在APP/PS1转基因AD小鼠模型中的神经保护作用,其可激活肠促胰岛素GLP-1和GIP受体。我们发现:(1)在Y迷宫和Morris水迷宫实验中,DA5-CH能有效改善9个月龄AD小鼠的工作记忆和长期空间记忆;(2) DA5-CH还降低了海马淀粉样蛋白老年斑块和磷酸化tau蛋白水平;(3) DA5-CH基本上逆转了海马晚期长时程增强的缺陷;(4) DA5-CH上调APP/PS1小鼠海马中p-PI3K和p-AKT生长因子激酶的水平,并阻止p-GSK3β的过度激活。因此,DA5-CH在减轻认知损伤和病理损伤中的神经保护作用可能与改善海马突触可塑性和激活PI3K/AKT信号通路有关。我们认为DA5-CH可能对AD患者的治疗有益,尤其是那些患有T2DM或高血糖的患者。

关键词:APP/PS1 AD小鼠;淀粉样β蛋白;GLP-1/GIP双重激动剂;L-LTP;长期记忆;PI3K/AKT/GSK3β;磷酸化tau蛋白;工作记忆。

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