VEGFR2 promotes central endothelial activation and the spread of pain in inflammatory arthritis

doi:10.1016/j.bbi.2018.03.012

.2018年11月：74:49-67。

doi:10.1016/j.bbi.2018.03.012。 Epub 2018年3月14日。

VEGFR2促进炎症性关节炎的中心内皮活化和疼痛扩散

附属公司

¹英国诺丁汉大学医学院关节炎研究中心和生命科学学院，诺丁汉NG7 2UH，UK。电子地址：nicholas.beazley-long@nottingham.ac.uk。
²英国诺丁汉大学医学院关节炎研究中心和生命科学学院，诺丁汉NG7 2UH，UK。
^三英国诺丁汉NG7 2UH诺丁汉大学QMC医学院癌症生物学。
⁴瑞士维林根保罗·谢勒研究所。
⁵日本神户大学医学研究生院生理与细胞生物学系。
⁶英国诺丁汉NG7 2UH诺丁汉大学QMC医学院癌症生物学；英国伯明翰大学和诺丁汉-米德兰大学比较。

采购管理信息： 29548992
PMCID公司： PMC6302073型
内政部： 10.1016/j.bbi.2018.03.012

VEGFR2促进炎症性关节炎的中心内皮活化和疼痛扩散

尼古拉斯·比兹利·朗等。大脑行为免疫. 2018年11月.

.2018年11月：74:49-67。

doi:10.1016/j.bbi.2018.03.012。 Epub 2018年3月14日。

附属公司

¹英国诺丁汉大学医学院关节炎研究中心和生命科学学院，诺丁汉NG7 2UH，UK。电子地址：nicholas.beazley-long@nottingham.ac.uk。
²英国诺丁汉大学医学院关节炎研究中心和生命科学学院，诺丁汉NG7 2UH，UK。
^三英国诺丁汉NG7 2UH诺丁汉大学QMC医学院癌症生物学。
⁴瑞士维林根保罗·谢勒研究所。
⁵日本神户大学医学研究生院生理与细胞生物学系。
⁶英国诺丁汉NG7 2UH诺丁汉大学QMC医学院癌症生物学；英国伯明翰大学和诺丁汉-米德兰大学比较。

采购管理信息： 29548992
PMCID公司： PMC6302073型
内政部： 2016年10月10日/星期二2012年3月18日

摘要

慢性疼痛可能是对炎症性关节炎等疾病的反应。尽管有证据表明小胶质细胞和星形胶质细胞的作用，但人类慢性疼痛发生和维持的中枢机制尚未得到很好的阐明。然而，在包括炎症性关节炎在内的临床前疼痛模型中，有大量证据表明神经系统内病理性胶质反应的作用。在患有疼痛性炎性关节炎的大鼠脊髓背角，我们发现CD11b显著增加⁺小胶质样细胞与GFAP⁺与血管相关的星形胶质细胞，以及表达粘附分子ICAM-1的活化血管的数量，表明潜在的胶质血管活化。利用针对关节炎大鼠VEGFR2的药物干预，抑制内皮细胞激活，背角ICAM-1的数量⁺血管，CD11b⁺小胶质细胞和继发性机械性痛觉超敏（中枢敏化的一个指标）的发展均被阻止。通过诱导性Tie2特异性VEGFR2敲除靶向内皮细胞VEGFR2，还可以防止小鼠的继发性痛觉超敏反应和炎症性关节炎时背角的胶质血管激活。当炎症介质TNF-α和VEGF-A刺激时，体外抑制VEGFR2可显著阻断ICAM-1依赖的单核细胞与脑微血管内皮细胞的粘附₁₆₅a.综合我们的研究结果表明，一种新的VEGFR2介导的脊髓胶质血管机制可能促进外周CD11b⁺循环细胞迁移到中枢神经系统实质，导致炎症性关节炎的慢性疼痛。我们假设，防止这种胶质血管活化和循环细胞移位到脊髓可能是一种新的治疗类风湿关节炎疼痛的策略。

关键词：CD11b；慢性疼痛；胶质血管活化；ICAM-1；炎症性疼痛；机械性痛觉超敏；小胶质细胞，单核关节炎；类风湿性关节炎；VEGFR2。

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数字

图1
关节炎导致脊髓中继发性机械性痛觉超敏、胶质血管活化和小胶质细胞反应。关节内CFA（单次给药，100 μg），n = 9（CFA），n = 4（无火焰控制）。背角8和11中GFAP和CD11b抗体的免疫反应性 炎症性关节炎（e-l）诱导后第天。典型图像（e，g，k）显示，（e-f）非燃烧对照组、（g-j）第八天和（k-l）第11天CFA（细胞核-蓝色）诱导关节炎症后，背角GFAP（红色）和CD11b（绿色）免疫反应性增加。高倍成像显示微血管，由成串的扁平（纵向）或弯曲（横截面）细胞核（蓝色）识别，周围环绕GFAP⁺星形细胞终末足（红色，箭头）与CD11b相关⁺第八天（h，i）的细胞（绿色，箭头）。z堆栈重建后的2D图像显示CD11b⁺在血管管腔内具有细胞突起的细胞（j）。广布背角CD11b⁺第11天（k-l），背角实质内出现小胶质样染色。在第8天（n）和第11天（m），显示ICAM-1在无火焰对照组（m-r）和CFA治疗组动物的背角表达的典型图像。ICAM-1公司⁺整个背角可见微血管碎片（p）。ICAM-1公司⁺免疫反应与CD31相关⁺容器（q）和包裹在GFAP中的容器⁺星形细胞终末足（r）。统计分析：双向重复测量方差分析 + Dunnett的多重比较测试。CFA公司 + 车辆与各自基线：***p，<0.001，***p < 0.0001. 组大小 = 8–9.数据显示为平均值 ± SD.（有关本图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）

图2
全身递送抗VEGFR2药物可防止继发性机械性异常性疼痛的发生。关节内CFA术后胫口关节直径 + 小鼠VEGFR2特异性中和抗体（DC101）、VEGF-a的两次i.p.注射（箭头）₁₆₅b或PTK787与对照组（对照IgG）（a）进行比较。用DC101（小鼠中和VEGFR2单克隆抗体）、PTK787（VEGFR1&2抑制剂）或VEGF-A治疗后，注射CFA对同侧爪子的负重₁₆₅b（竞争性VEGF受体拮抗剂）（b）。抑制CFA和VEGFR2后同侧后肢的机械敏感性（c）。对侧后爪敏感性（d）。进行了两项统计分析：双向重复测量方差分析 + Dunnett的多重比较测试：CFA + 对照IgG与各自基线，*p < 0.05，**p，<0.01，***p < 0.0001; 或CFAŞ+Ş药物与CFA + 在给定时间点控制IgG，♯第页 < 0.05; ♯♯第页 < 0.01, ♯♯♯第页 < 0.0001, ♯♯♯♯第页 < 0.0001. 组大小 = 5–9.数据显示为平均值 ± 标准偏差。

图3
在炎症性单发性关节炎CFA模型中，关节内（胫股）递送VEGF受体抑制剂不会影响疼痛相关行为的发展。关节内注射（i.a）CFA（单剂量）加上两次静脉注射载体（箭头）导致同侧机械刺激撤退阈值（a，d）在所有测量时间点均显著降低，同侧后爪承受的重量（b，e）（第1-10天）和胫股关节直径（c，f）显著增加与相应的基线（第0天）相比。CFA公司 + 两次静脉注射VEGF-a₁₆₅b或PTK787（箭头）对疼痛相关行为和关节直径（a-f）的发展没有影响。进行了两项统计分析：双向方差分析 + Dunnett的多重比较测试：CFA + 车辆与各自基线*第页Ş<Ş0.05, **第页 < 0.01***第页 < 0.0001; 或CFA + 车辆与CFA + 药物#第页 < 0.05时##第页 < 0.01, ###第页 < 0.0001. A-C编号 = 10，D-F n = 5.数据显示为平均值 ± 标准偏差。

图4
抗VEGFR2药物对关节炎星形胶质细胞和小胶质细胞反应性的影响。关节内CFA导致GFAP数量显著增加⁺在（a）第八天和（e）第十一天，同侧背角内的终足血管碎片。使用DC101（b，f）治疗，但不使用VEGF-A₁₆₅b（c，g）和PTK787（d，h）均显著减少同侧和对侧GFAP的数量⁺在第八（i）天结束缠足血管碎片，但在第11（j）天没有。关节内CFA导致微血管相关CD11b显著增加⁺第8天（k）和第11天（l）的细胞（同侧和对侧）在这两个时间点CFA组之间没有观察到差异。在第八天，CD11b的数量没有显著差异⁺与对照组相比，背角薄壁组织中的细胞（m），而在第11天CD11b显著增加⁺与无火焰对照动物相比，背角薄壁组织中的细胞。所有三种抗VEGF治疗都降低了这一数字，尽管只有VEGF-A₁₆₅b（同侧和同侧）和PTK787（同侧）达到统计学意义（n）。在VEGF-A中观察到了各自的同侧和对侧效应之间的唯一显著差异₁₆₅b组在第11天（j）时GFAP包裹的血管数量。进行了三项统计分析：双向方差分析 + Dunnett的多重比较测试：控制与非燃烧*p < 0.5，**pŞ<Ş0.01，***p < 0.001，****磅 < 0.0001; 抗VEGFR2代理与对照（ipsi或contra）：#p < 0.5，##p < 0.01，###p < 0.001，###p < 0.0001和各自组的ipsi vs.contra+p < 0.5. 第八天：n = 4; 第11天：n = 4-5.数据显示为平均值 ± 标准偏差。

图5
抗VEGFR2药物对背角血管激活的影响。背角（a-h）ICAM-1免疫反应的典型低倍图像。ICAM-1数量⁺背角（i，j）有微血管。进行了三项统计分析：双向方差分析 + Dunnett的多重比较测试：控制与非燃烧*第页Ş<Ş0.5, **第页 < 0.01***第页 < 0.001, ****第页 < 0.0001; 抗VEGFR2药物与对照（ipsi或contra）：#第页 < 0.5, ##第页 < 0.01###第页 < 0.001, ####第页 < 0.0001和各自组的ipsi vs.contra+p < 0.5. 第八天：n = 4; 第11天：n = 4–5.显示为平均值的数据 ± 标准偏差。

图6
VEGFR2抑制降低DRG中ICAM-1的表达。炎症性关节炎诱导八天后，同侧L3背根神经节ICAM-1和VEGFR2免疫反应性（a）。ICAM-1的表达定位于表达VEGFR2的DRG微血管（比例尺-10 微米）。L3 DRG 8中ICAM-1表达的代表性图像 用对照IgG、DC101、VEGF-A治疗诱导炎症性关节炎后第天₁₆₅b或PTK787（b-f）。箭头表示ICAM-1⁺血管碎片。无初级、物种和浓度匹配的同型控制IgG染色（g，h）。比例尺-100 微米。第八（i）天和第十一（j）天，非燃烧或CFA注射动物同侧和对侧L3 DRG中微血管ICAM-1表达的量化以及抗VEGF治疗。统计分析：g，h：单向方差分析 + Dunnett的多重比较测试：与无火焰*p < 0.5，**p < 0.01，***p < 0.001，****磅 < 0.0001; 与CFA对比 + IgG对照：#pŞ<Ş0.5，##p < 0.01，###p < 0.001，###p < 0.0001和各自组的ipsi vs.contra+p < 0.05，++p < 0.01，+++p < 0.001，+++p < 0.0001. 第八天：n = 3–4; 第11天：n = 4-5.数据显示为平均值 ± 标准偏差。

图7
靶向VEGFR2减少单核细胞与脑内皮细胞的粘附*在体外*内皮相关蛋白von Willebrand Factor和闭塞素-1在两种不同的原代人脑微血管内皮细胞（HBMEC）培养物和HUVEC（a）中的表达。在使用或不使用TNF-α或TNF-β+ICAM-1阻断抗体治疗后，附着在培养的脑内皮单层上的荧光单核细胞的代表性图像，比例尺=100μm（b）。用选择性VEGFR2抑制剂ZM883231（ZM，20 纳米，1 h）、VEGF-A₁₆₅b（10 纳克/毫升，24 h），VEGFR1&2抑制剂PTK787（PTK，100 纳米，1 h）或VEGF-A上的ICAM-1阻断抗体（浓度、时间）或非特异性IgG₁₆₅α诱导的单核细胞粘附 = 第9（c）条。VEGF-A预处理的效果₁₆₅b（24 h） PTK787（1h），一种ICAM-1阻断抗体或ZM323881（1 h），用于TNF-α诱导的单核细胞粘附（d）。统计分析：单向方差分析Ş+ŞDunnett的多重比较测试：与未治疗的*p < 0.5，**p < 0.01，***p < 0.001，****磅 < 0.0001; 与各自的对照：#p < 0.5，##p < 0.01，###p < 0.001，###p < 0.0001. 缩写。抗体；HBMEC——人脑微血管内皮细胞；HUVEC——人脐静脉内皮细胞；vWF–von Willebrand因子；VEGF-A——血管内皮生长因子-A；肿瘤坏死因子-α；ICAM-1–细胞间黏附分子-1。粘附性分析：n = 9–20口井（从三个独立实验中整理出的单井）。数据显示为平均值 ± 标准偏差。

图8
与未诱导的对照动物相比，内皮细胞VEGFR2基因敲除影响疼痛行为。对照（未诱导）动物的同侧（a）和对侧（b）后爪机械刺激阈值。在VEGFR2中^ECKO公司与未诱导的对照组小鼠相比，（a）同侧后足的机械刺激阈值降低明显延迟，（b）对侧后足明显阻止。在第2天（c）和第14天，还观察到CFA诱导的负重移动受到显著抑制，关节直径（d）显著减小。机械性痛觉超敏2和5 重组人VEGF-A开始后的第天₁₆₅a治疗（每两周静脉注射8ng/g）（g）。统计分析：b-f，h:双向重复测量方差分析 + 邓内特多重比较检验；与各自的基线（第0天）：*第页 < 0.5, **第页 < 0.01***第页Ş<Ş0.001, ****第页 < 0.0001; 与给定时间点的各自控制：##第页 < 0.01, ###第页 < 0.001, ####第页 < 0.0001; f：学生的t吨-测试*第页 < 0.05. a： n个 = 三；b： n个 = 10–11; c-f n型 = 5–6; g、 h；n个 = 5.缩写。CFA，完全弗氏佐剂。数据显示为平均值 ± 标准偏差。

图9
与他莫昔芬治疗的Tie2CreER相比，内皮细胞VEGFR2基因敲除对疼痛行为的影响^T2段-野生型控制动物。除了敲除和未诱导的实验组（参见图8，三苯氧胺处理的Tie2CoreER^T2段-阴性（野生型）组被纳入*围生期*-关节CFA实验。这些小鼠的同侧（A）和对侧（b）机械刺激阈值显著降低，如未诱导对照组所观察到的（见图8）。这些效果与基因敲除组有显著差异（ipsi：第2天，contra：所有时间点）。在第2天（c）也观察到CFA诱导的负重转移的显著抑制，而在关节肿胀（d）方面没有观察到差异。统计分析：双向重复测量方差分析 + 邓内特多重比较检验；对照组与各自基线（第0天）：*第页 < 0.5, **第页 < 0.01***第页 < 0.001, ****第页Ş<Ş0.0001; 或测试组与给定时间点的各自对照：##第页 < 0.01, ###第页 < 0.001, ####第页 < 0.0001，牛顿 = 5-6.数据显示为平均值 ± 标准偏差。

**图10**
血管内皮生长因子2^ECKO公司抑制CFA处理小鼠背角的胶质血管激活。关节周围CFA导致背角CD31数量显著增加⁺与GFAP相关的血管⁺在未诱导的小鼠中，反应性星形细胞足突（胶质血管反应）与假手术的比较（a，b，p中的定量）。与GFAP相关的血管数量显著增加⁺假处理VEGFR2的星形细胞足突^ECKO公司与假处理的未诱导对照组相比，然而在VEGFR2中CFA治疗^ECKO公司小鼠没有进一步显著增加（c，d，p定量）。CFA导致CD11b数量显著增加⁺与CD31相关的细胞⁺血管和ICAM-1的数量⁺与假手术组相比，未诱导小鼠的血管结构（q和r中的e、f、i、j量化），但在VEGFR2中未观察到相同的效果^ECKO公司（g、h、k、l定量（q&r）。GFAP的高倍图像⁺反应性星形细胞末端脚（m，n，箭头表示GFAP⁺/CD31型⁺容器结构），CD11b⁺与血管相关的细胞（n，箭头表示CD11b⁺与CD31相关的细胞⁺血管结构，虚线箭头表示薄壁组织CD11b⁺细胞）和ICAM-1⁺血管（o，箭头表示ICAM-1⁺/CD31型⁺船舶结构）。进行了三项统计分析：双向方差分析 + Bonferroni多重比较试验：与未诱导假对照*第页 < 0.05, **第页 < 0.01; KO CFA vs KO假对照-无显著性；各组的对比与ipsi无显著性差异；n个 = 3-6.数据显示为平均值 ± 标准偏差。

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