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.2018年3月16日；19(1):37.
doi:10.1186/s13059-018-1401-9。

突变特征揭示RAD52在p53非依赖性p21驱动的基因组不稳定性中的作用

加拉诺斯泛神经炎 1 2, 乔治·帕珀斯 1 2, 亚历山大·波利佐斯 三, Athanassios Kotsinas公司 1, 伊奥娜·斯沃拉基 1, 尼科劳斯·贾库马基斯 4, 克里斯蒂娜·格里苏 5, Ioannis S Pateras公司 1, Umakanta Swain公司 6, Vassilis L Souliotis血吸虫 7, 亚历山大·乔治亚基拉斯 8, 尼古拉斯·加辛托夫 9, 卢卡·斯科拉诺 5, 克劳迪娅·卢卡斯 10, 吉里·卢卡斯 10, 兹维·利夫尼 6, Zoi Lygerou先生 4, 迪潘詹·乔杜里 11 12, Claus Storgaard Sørensen公司 13, 吉里·巴托克 14 15, 瓦西里斯·戈戈利斯 16 17 18
附属机构

突变特征揭示RAD52在p53依赖性p21驱动的基因组不稳定性中的作用

加拉诺斯泛神经炎等。 基因组生物学. .

勘误表in

  • 作者更正：突变特征揭示了RAD52在p53非依赖性p21驱动的基因组不稳定性中的作用。
    Galanos P、Pappas G、Polyzos A、Kotsinas A、Svolaki I、Giakoumakis NN、Glytsou C、Pateras IS、Swain U、Souliotis VL、Georgakilas AG、Geacintov N、Scorrano L、Lukas C、Luka J、Livneh Z、Lygerou Z、Chowdhury D、Sörensen CS、Bartek J、Gorgoulis VG。 Galanos P等人。 基因组生物学。2022年4月28日；23(1):107. doi:10.1186/s13059-022-02678-y。 基因组生物学。2022 采购管理信息：35484586 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

摘要

背景：基因组的不稳定性促进了肿瘤的进化和异质性。解开其机制基础对于设计适当的治疗策略至关重要。在之前的研究中，我们报道了p21的一种意外致癌特性WAF1/Cip1，表明其在p53缺乏的环境中的慢性表达通过放松复制许可机制的管制导致基因组不稳定。

结果：我们现在演示p21WAF1/Cip1通过抑制处理核苷酸异常的低保真和高保真路径的修复能力，可以进一步加剧基因组不稳定性。因此，发生的单核苷酸替换（SNS）更少，而高度有害的DNA双链断裂（DSB）的形成得到加强，形成了一个独特的突变特征景观。根据形成的突变特征，我们发现DSB通过Rad52依赖的断裂诱导复制（BIR）和单链退火（SSA）修复途径进行修复。相反，无错误的合成相关链退火（SDSA）修复路径是有缺陷的。令人惊讶的是，Rad52是以E2F1依赖的方式转录激活的，而不是DNA修复因子激活常见的翻译后激活。

结论：我们的结果表明，突变特征作为指南来揭示导致基因组不稳定的修复历史的重要性。我们揭示了慢性p21WAF1/Cip1表达重组修复过程，并将Rad52确定为基因组不稳定的来源和候选治疗靶点。

关键词：断裂诱导复制（BIR）；基因组不稳定性；Rad52；单核苷酸替代；单线退火；经病变DNA合成（TLS）；第21页WAF1/Cip1。

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道德批准和参与同意

不适用。

出版同意书

所有作者都知道内容并同意提交的内容。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

图1
图1
延长p21后单核苷酸替代（SNS）减少和跨损伤DNA合成与修复（TLS）过程失灵WAF1/Cip1表达式。一慢性p21WAF1/Cip1在p53缺乏的环境中表达，导致p21亚群的出现WAF1/Cip1攻击性和耐化学性（逃逸(电子稳定控制系统))细胞在绕过一个类似衰老的初始阶段后，携带较低的SNS“负荷”[9]。使用Samtools和VCFtools对非诱导和逃逸（Saos2-和Li-Fraumeni-p21）进行SNS鉴定和过滤WAF1/Cip1Tet ON）细胞（另见附加文件1：图S1），如随附直方图所示(*第页<0.05（Saos2和Li-Fraumeni），OFF vs ESC，Welch’st吨-（有关详细信息，请参阅“方法”部分）。bTLS通路功能。TLS是一种DNA损伤耐受过程，使DNA复制机制能够在DNA损伤上复制。DNA损伤后，PCNA被单泛素化，然后聚合酶从正常的高保真DNA复制聚合酶转换为TLS聚合酶。TLS聚合酶Polη与PCNA结合，插入一个与病变相反的核苷酸，并在附加TLS聚聚酶（如Polκ或Polζ）的辅助或不辅助下延伸至插入之外。最后，用高保真聚合酶替换TLS聚合酶，进行第二次聚合酶转换。c（c）持续p21WAF1/Cip1表达导致PCNA的单泛素化降低(单-Ub). 96小时诱导Saos2-和Li-Fraumen-p21的免疫印迹（IBs）WAF1/Cip1Tet-ON电池(n个=3个实验）。d日延长p21的细胞中Polη与染色质结合减少WAF1/Cip1表达式。细胞分馏后的IBs（如方案所述）表明，96小时诱导Saos2-和Li-Fraumeni-p21的染色质提取物中Polη水平较低WAF1/Cip1Tet-ON电池(n个=3个实验）。e（电子）免疫荧光共聚焦显微镜(顶部面板)在96小时诱导的Saos2-p21中，紫外线激光消融后受损染色质区域的Polκ负荷减少WAF1/密码1用GFP-Polκ载体转染Tet-ON细胞。绘图(下部面板)描述Polκ在Saos2-和Li-Fraumen-p21中的募集动力学WAF1/Cip1Tet-ON单元（另请参见附加文件2、3、4和5）。定量并绘制损伤部位的平均荧光强度和细胞总荧光随时间的变化。在三个独立实验的每个条件下处理五个细胞。获取国际单项体育联合会和招募图的时间框架如所示中间面板.（f）一个特定的p21WAF1/Cip1突变体（p21PCNA公司; 在其PCNA相互作用蛋白（PIP）脱基基序中包含Q144、M147、F150取代A，与PCNA的相互作用被废除[9]。IBs描述PCNA的单泛素化(单-Ub)在96小时诱导的Saos2-和Li-Fraumeni-p21中PCNA公司Tet-ON电池(n个=3个实验）。克p21过度表达WAF1/Cip1在缺口质粒TLS分析中降低针对特定位点损伤的TLS修复效率(我). 诱导Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1检测Tet-ON细胞的TLS效率(ii（ii）)和维修的准确性(三)带有带有位点特异性苯并的gap-lesion载体[一]芘-鸟嘌呤(BP-G公司)加合物(我)（附加文件6：表S1）(n个=3个实验）。肌动蛋白和层粘连蛋白B作为负荷控制（*p<0.05，误差线表示SDs）。MQ绘图质量、AF等位基因频率、DP测序深度、MCM微染色体维持蛋白复合物、RPA复制蛋白A、WCE全细胞提取物、S2可溶性胞浆、S3可溶性细胞核、P3染色质核基质
图2
图2
持续p21的细胞中碱基切除修复（BER）通路活性降低WAF1/Cip1表达。一通过DCFH-DA分析评估Saos2中反应性物种（RS）水平的增加(我)和Li-Fraumeni(ii（ii）)p21延长的细胞WAF1/Cip1表达式(*第页<0.05（Saos2）*第页=0.05（Li Fraumeni），t吨-测试；误差条表示标准偏差；n个=5个实验）。如中间面板所示，RS的产生可能导致碱基/核苷酸氧化损伤。bRNAseq分析表明，BER通路的基本因子在统计学上显著下调(第页≤0.05）在96小时诱导的Saos2-(我)和Li-Fraumeni-(ii（ii）)p21蛋白WAF1/Cip1Tet-ON细胞（另请参阅附加文件1：图S3了解特定实时RT-PCR验证）。注意，尽管在Saos2-p21中WAF1/Cip1通过RNAseq分析、特定实时RT-PCR和微阵列分析（另请参阅附加文件1：图S3）[9]，未发现Tet-ON细胞OGG1表达降低。APEX1、LIG3、TDG和MUTY的选择性免疫印迹证实了RNA分析结果的特异性。请注意，LIG3还参与不匹配修复（MMR；附加文件1：图S3）。α-管蛋白作为负荷控制。c（c）改良的碱性彗星实验证明，在96小时诱导的Saos2-dG中存在氧化嘌呤类8-oxo-dG(我)和Li-Fraumeni-(ii（ii）)第21页WAF1/Cip1Tet-ON细胞，使用8-氧鸟嘌呤糖基化酶（OGG1）(*第页<0.05（Saos2）*第页=0.05（Li-Fraumeni），t吨-测试；误差条表示标准偏差；n个=5个实验）。彗星数据得到了8-oxo-dG特异性分析的证实，该分析测量了8-oxo-dG在p21中的DNA掺入WAF1/Cip1-表达细胞[24]，表明OGG1活性较低(*第页<0.05（Saos2）*第页=0.05（Li-Fraumeni），t吨-测试；误差条表示标准偏差；n个=5个实验）。因此，正如中间面板，在BER过程中受损核苷酸损伤的识别和切除受损。这个中间面板描述了BER期间的组件和步骤。BER途径负责清除DNA中的小损伤，尤其是氧化、烷基化、脱氨基碱和碱性位点。BER可由氧化应激和各种遗传毒性损伤引起。其特异性依赖于糖基化酶对碱基损伤的切除。在人类中，BER的机制涉及DNA糖基化酶的初始作用，随后通过糖基化酶类的AP-lyase活性或切割DNA链的无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶APE1/APE2处理产生的碱性位点。由此产生的单链断裂可由两条BER子路径处理。如果单个核苷酸被替换，则短补丁分支被激活；如果合成了2-10个新核苷酸，则长补丁分支被启用。OGG1公司8-氧鸟嘌呤DNA糖苷酶，联合国集团尿嘧啶DNA糖基化酶，TDG公司胸腺嘧啶DNA糖苷酶，SMUG1型单链选择性单功能尿嘧啶-DNA糖苷酶1，NTH公司DNA糖基化酶和无嘧啶（AP）裂解酶（核酸内切酶III），MBD4级甲基-CpG结合域4，DNA糖基化酶，MPG公司N-甲基嘌呤DNA糖苷酶，MUTY公司腺嘌呤DNA糖基化酶，NEIL1/2/3号类Nei-like DNA糖苷酶1/2/3，4月1/2日无嘌呤/无嘧啶内切脱氧核糖核酸酶1/2，POLB公司/极坐标系，DNA聚合酶β/δ，PCNA公司增殖细胞核抗原，副本请求复制因子C，FEN1型皮瓣结构特异性核酸内切酶1，发光1/LIG3（发光二极管3）DNA连接酶1/3，第1部分聚（ADP-核糖）聚合酶1，XRCC1公司X射线修复交叉互补1
图3
图3
p21延长细胞中核苷酸切除修复（NER）通路活性降低WAF1/Cip1表达式。一RNAseq分析表明，NER通路的基本因子在统计学上显著下调(第页≤ 0.05; 另见附加文件1：特定实时RT-PCR验证的图S3）在96-h诱导的Saos2-(我)和Li-Fraumeni-(ii（ii）)第21页WAF1/Cip1Tet-ON电池。DDB1、ERCC1、ERCC4-XPF、XPC和ERCC5-XPG的选择性免疫印迹是NER的关键因素[22]，证实了RT-PCR结果的特异性。α-管蛋白作为负荷控制；使用与图2中相同的蛋白质提取物。bN-烷基嘌呤单加合物在诱导的Saos2-(我)和Li-Fraumeni-(ii（ii）)第21页WAF1/Cip1Tet-ON细胞，并用一种特异性NER底物诱导剂单羟基马法兰处理[–71]。所示数据基于五个独立实验，其中至少有两个独立实验/独立实验分析（*p<0.05，误差条表示SDs）。这个中间面板描述了NER的组成和功能。NER途径负责修复巨大损伤，尤其是紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体和6,4-光产物，以及非巨大损伤。DNA损伤识别后，含有损伤的短单链DNA片段被移除。剩下的未受损的单链DNA片段被DNA聚合酶用作模板来合成互补序列。最后结扎以完成NER，并通过DNA连接酶形成双链DNA。根据DNA损伤的识别方式，NER可分为两种亚通路：转录偶联NER(TC-NER公司)和全球基因组NER(GG-NER公司). 虽然这两种亚途径在识别DNA损伤的方式上不同，但它们在损伤切开、修复和结扎方面有着相同的过程。RBX1型铃声盒1，涵洞4Cullin 4号机组，DDB1/2号机组损伤特异性DNA结合蛋白1/2，ERCC8（CSA）ERCC切除修复8，CSA泛素连接酶复合物亚单位，ERCC6（CSB）ERCC切除修复6，染色质重塑因子，美国药典7泛素特异性肽酶7；ERCC4-XPF公司切除修复4，核酸内切酶，ERCC5-XPG型ERCC切除修复5，核酸内切酶，XPA公司XPA，DNA损伤识别和修复因子，XAB2型XPA结合蛋白2，注册退休人员复制蛋白A，HMGN1型高迁移率基团核小体结合域1；XPC公司XPC复合物亚单位、DNA损伤识别和修复因子，RAD23B型RAD23同源物B，CETN2公司中心蛋白2，川东北7细胞周期蛋白依赖性激酶7，MNAT1型CDK活化激酶组装因子，CCNH公司细胞周期蛋白H，TFIIH1–4型转录/修复因子IIH 1–4，ERCC3号机组ERCC切除修复3，TFIIH核心复合物解旋酶亚单位，ERCC2号机组ERCC切除修复2，TFIIH核心复合物解旋酶亚单位，TTDA（GTF2H5/TFB5）通用转录因子IIH亚基5
图4
图4
扩展p21WAF1/Cip1过度表达塑造了变异的签名景观。一逃逸（诱导30天）Saos2-和Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1Tet-ON细胞表现出特定的单核苷酸取代（SNS）模式。仅在逃逸细胞中发现的映射质量高于30的SNS根据测序深度进行筛选，并作为ESC特异性进行评分（另请参阅附加文件1：图S1）。这些SNS用于计算ESC与OFF细胞的突变特征（有关详细信息，请参阅“方法”部分和附加文件1：图S1）。热图显示了每个突变背景下的突变类型数量，并根据人类基因组中每个三联体的频率进行了校正（hg19）。直方图显示了逃逸Saos2-和Li-Fraumeni-p21的两个生物复制品在每个突变上下文中的突变类型频率WAF1/Cip1Tet-ON细胞。两份报告都显示了突变签名6、15、3的可复制模式[8]。b显示SNS和核苷酸插入关联的热图(INS（惯性导航系统）)和核苷酸缺失(DEL公司)与逃逸Saos2-和Li-Fraumeni-p21中剩余基因组相比，观察到的染色体断点（断点周围±50kb）WAF1/Cip1Tet-ON电池。c（c）实时RT-PCR评估诱导和非诱导Saos2和Li-Fraumen p21中BRCA1和BRCA2 mRNA的表达WAF1/Cip1Tet-ON电池(*第页<0.05（Saos2）*第页=0.05（Li-Fraumeni），t吨-测试；误差条表示标准偏差；n个=3个实验）。13号染色体q臂杂合性缺失巴西航空公司2诱导Li-Fraumeni-p21中的位点（q13.10）WAF1/Cip1Tet-ON电池[9].天免疫印迹显示诱导的Saos2-和Li-Fraumen-p21中BRCA1和BRCA2表达降低WAF1/Cip1指示时间点的Tet-ON电池。α-管蛋白作为负荷控制。MQ绘图质量、AF等位基因频率、DP测序深度
图5
图5
随着p21的延长，Rad52增加了DSB的表达、募集和病灶形成WAF1/Cip1表达式。一免疫荧光（IF）分析显示96小时诱导的Saos2-和Li-Fraumen-p21中Rad52病灶形成增加WAF1/Cip1Tet ON细胞。免疫印迹（IB）和实时RT-PCR评估诱导Saos2-和Li-Fraumen-p21中Rad 52的表达水平WAF1/Cip1指示时间点的Tet-ON电池(*第页<0.05（Saos2）*第页=0.05（Li-Fraumeni），t吨-测试；误差条表示标准偏差；n个=3个实验）。bIF分析显示Rad52和RPA病灶的形成及其在96小时诱导的Saos2-和Li-Fraumen-p21中的共同定位WAF1/Cip1Tet-ON电池。Saos2-和Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1如前所述，在固定之前，用含有0.2%Triton X-100的冰镇PBS在冰上预提取Tet-ON细胞2分钟[52]。c（c）紫外激光消融96小时后Saos2-和Li-Fraumen p21诱导的染色质受损区域的Rad52负载时间扫描显微镜观察WAF1/Cip1用YFP-Rad52载体转染Tet-ON细胞。图中分别描述了相同细胞中DNA损伤部位的Rad52募集动力学。定量并绘制损伤部位的平均荧光强度和细胞总荧光随时间的变化。在两个独立实验的每个条件下处理五个细胞。d日 雷达52启动子被p21上的E2F1占据WAF1/Cip1Saos2-和Li-Fraumeni-p21的诱导WAF1/密码1通过染色质免疫沉淀（ChIP*第页< 0.05,t吨-测试；误差条表示标准偏差；n个=3个实验；另请参见附加文件1：图S8）。e（电子）的静音E2F1系列通过免疫印迹分析，导致诱导的Saos2-和Li-Fraumen-p21中Rad52水平降低WAF1/密码1Tet-ON电池(*第页<0.01，t检验；误差条表示标准偏差；n个=3个实验）。肌动蛋白起负荷控制作用；(控制)siRNA；箭头指示Rad52
图6
图6
连续p21细胞中单核苷酸替换（SNS）围绕染色体断点聚集WAF1/Cip1表达式。a、 b条图表描述了SNS的密集分布(紫色三角形)染色体断点周围的基因组区域(绿色三角形)，暗示了kataegis现象（由紫色三角形)，相对于逃逸（Esc-30天诱导）剩余基因组中SNS的不同分布，Saos2-(一)和Li-Fraumeni-(b)第21页WAF1/Cip1Tet-ON电池。注意染色体断点的总数(绿色三角形)图中所示为两倍，因为断裂的每一侧对应不同的染色体臂（附加文件6：表S2）。虚线基因组区域被描述为代表性断点的放大。绿色虚线区域表示在所有实验（生物）重复中显示高度位置守恒的代表性断点。断裂位置和SNS、核苷酸插入的分布(INS（惯性导航系统）)和核苷酸缺失(DEL公司)在这些示例中，以相应的亚染色体放大率描述。c、 d日直方图描述了SNS的聚类频率(c（c）)以及INS和DEL(d日)逃逸（Esc-30天诱导）Saos2-和Li-Fraumen-p21基因组中的所有断点WAF1/Cip1Tet ON电池（另请参见附加文件6：表S2）
图7
图7
p21延长WAF1/Cip1该表达促进了DNA双链断裂（DSB）的Rad52依赖性断裂诱导复制（BIR）和单链退火（SSA）修复。一96小时诱导Saos2-和Li-Fraumen-p21中的还原合成相关链退火（SDSA）WAF1/Cip1Tet-ON电池。p21后流式细胞术分析（FACS）WAF1/Cip1在稳定表达DR-GFP报告载体的细胞中诱导后，I-SceI诱导的DSB显示SDSA活性降低(*第页< 0.05,t吨-测试；误差条表示标准偏差；n个=5次实验），不考虑Rad52静音。Saos2-和Li-Fraumeni-p21中的类似操作PCNA公司Tet-ON细胞在这些细胞中的SDSA没有差异。b96小时诱导的Saos2-和Li-Fraumen-p21中BIR活性增加WAF1/Cip1Tet-ON电池。第21页后的FACSWAF1/Cip1在稳定表达BIR-GFP报告载体的细胞中诱导，并在I-SceI诱导的DSB后显示BIR活性增加(*第页< 0.05,t吨-测试；误差条表示标准偏差；n个=5个实验），在Rad52静音时被抑制。Saos2-和Li-Fraumeni-p21的类似实验PCNA公司Tet-ON细胞对这些细胞的BIR功能没有影响。c（c）96小时诱导的Saos2-和Li-Fraumen-p21中SSA活性增加WAF1/密码1Tet-ON电池。第21页后的FACSWAF1/Cip1在稳定表达SA-GFP报告载体的细胞中诱导以及在I-SceI诱导的DSB后显示SSA活性增加(*第页< 0.05,t吨-测试；误差条表示标准偏差；n个=5个实验），这取决于Rad52。在Saos2-和Li-Fraumen-p21中进行的类似实验PCNA公司Tet-ON细胞对这些细胞的SSA功能没有影响
图8
图8
描述p53依赖p21的拟议模型WAF1/密码1这种表达促进了Rad52依赖性错误倾向的双链断裂修复，促进了基因组的不稳定性。持续p53依赖性p21WAF1/Cip1诱导导致活性氧（ROS）升高介导的核苷酸损伤水平增加。考虑到p21的负面影响WAF1/Cip1在无错误核苷酸修复机制（BER和NER）中，有很大一部分此类基底病变逃脱未修复。这为TLS的易出错修复机制创建了额外的修复“负载”，p21进一步削弱了这一点WAF1/Cip1过度表达，导致SNS负载减少，有利于DSB。反过来，这也进一步增加了通过重新复制产生的DSB负担[9]。由于SDSA的成分被下调，通过调用BIR和SSA修复途径，向Rad52介导的易出错DNA修复转变，加剧了基因组的不稳定性。这种修复转换是由Rad51和Rad52水平之间的平衡变化介导的，因为前者受E2F4[9]抑制，后者受E2F1诱导（本研究）。DSB公司DNA双链断裂，误码率基底切除修复，净入学率核苷酸切除修复，TLS公司跨损伤DNA合成和修复，SDSA公司合成相关的链退火，BIR公司防波堤修复，安全保障局单链退火
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