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.2018年3月14日；37(1):59.
doi:10.1186/s13046-018-0716-4。

CDK5RAP3通过抑制胃癌AKT磷酸化抑制Wnt/β-catenin信号

郑朝晖 1 2 三 4, 王佳斌 1 2 三 4, 曼强林 1 2 三 4, 张鹏扬 1 2 三 4, 刘丽超 1 2 三 4, 林建贤 1 2 三 4, 陆军（Jun Lu） 1 2 三 4, 陈启月 1 2, 龙龙曹 1 2, 米林 1 2, 如洪图 1 2, 谢建伟 5 6 7 8, 李平 9 10 11 12, 黄昌明 13 14 15 16
附属机构

CDK5RAP3通过抑制胃癌AKT磷酸化抑制Wnt/β-catenin信号

郑朝晖等。 实验临床癌症研究杂志. .

摘要

背景：CDK5RAP3最初是作为CDK5激活物p35的结合蛋白分离出来的。虽然CDK5RAP3已被证明通过抑制GSK-3β磷酸化来负调控胃癌中Wnt/β-catenin信号通路，但其深层机制尚未确定。

方法：在CDK5RAP3过度表达或敲除后，通过Western Blotting研究胃癌细胞中的CDK5RAP3信号通路。在胃癌细胞系中也评估了细胞的生长、侵袭和迁移。我们使用免疫组织化学和Western Blotting分析了295例患者胃癌样本和邻近非肿瘤组织中CDK5RAP3、AKT、p-AKT（Ser473）、GSK-3β和p-GSK-3α（Ser9）的表达。通过Log-rank检验证实CDK5RAP3和p-AKT（Ser473）的预后意义。

结果：我们的研究表明，在稳定的胃癌细胞系中，p-AKT（Ser473）和p-GSK-3β（Ser9）的表达与CDK5RAP3呈负相关。CDK5RAP3抑制AKT磷酸化，从而促进GSK-3β磷酸化，进而抑制β-catenin蛋白表达，进而抑制胃癌。大多数胃肿瘤组织中CDK5RAP3的蛋白水平与邻近非肿瘤组织相比显著降低，p-AKT（Ser473）和p-GSK-3β（Ser9）的水平也与CDK5RAP3的水平呈负相关。CDK5RAP3对总生存率的预测价值依赖于AKT磷酸化。

结论：我们的结果表明，CDK5RAP3通过抑制AKT磷酸化负调控Wnt/β-catenin信号通路，从而提高胃癌患者的生存率。

关键词：AKT；CDK5RAP3；GSK-3β；胃癌；生存。

PubMed免责声明

利益冲突声明

道德批准和参与同意

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合机构研究委员会的道德标准以及1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案或类似的道德标准。

出版同意书

研究中的所有参与者均获得知情同意。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

图1
图1
CDK5RAP3通过AKT控制β-catenin蛋白表达，调节GSK-3β磷酸化。一用AKT siRNA转染Lenti-ctrl-和Lenti-shC53处理的AGS细胞。通过Western Blotting证实AKT敲除的效果。b-c（c）)PKA和PKC的敲除对p-GSK3β（S9）的表达没有影响。d日产生CDK5RAP3稳定过表达或敲除的AGS细胞。通过Western Blotting证实CDK5RAP3表达变化。敲除CDK5RAP3可增加HGC-27细胞中p-AKT（S473）和p-GSK3β（S9）的蛋白水平。CDK5RAP3的过度表达导致相反的效果
图2
图2
AKT沉默抑制CDK5RAP3击倒胃癌细胞的致瘤性。一-b,d日-e（电子）)正如CCK8增殖试验所示，AKT siRNA转染挽救了CDK5RAP3下调对AGS和HGC-27细胞增殖的刺激作用(一,d日)和细胞计数分析(b,e（电子）) (**,P（P） < 0.01; ***,P（P） < 0.001; ns，无显著性）。(c（c）,如果)AKT siRNA转染挽救了CDK5RAP3下调对AGS和HGC-27细胞集落形成的刺激作用。数据以平均值表示 ± SD（**，P（P） < 0.05; ns，无意义）
图3
图3
AKT沉默抑制CDK5RAP3击倒胃癌细胞的迁移和侵袭。一-bAKT siRNA转染挽救了CDK5RAP3下调对AGS和HGC-27细胞迁移和侵袭的刺激作用。数据表示为平均值 ± SD（**，P（P） < 0.01; ***,P（P） < 0.001; ns，无显著性）。c（c）当AKT被敲除时，无论CDK5RAP3被敲除还是过度表达（**，P（P） < 0.01; ***,P（P） < 0.001; ns，无意义）
图4
图4
CDK5RAP3的临床价值取决于AKT活性。一采用western blotting法检测86例胃癌组织及癌旁非肿瘤组织中CDK5RAP3/AKT/p-AKT（S473）/GSK3β/p-GSK3β（S9）的蛋白水平。显示了具有代表性的结果。b胃癌组织中CDK5RAP3蛋白水平与p-AKT（S473）表达呈负相关。c（c）胃癌组织中CDK5RAP3蛋白水平与p-GSK3β（S9）表达呈负相关。d日使用IHC分析胃癌组织和邻近非肿瘤组织中CDK5RAP3、GSK、p-GSK3β（S9）、AKT、p-AKT（S473）蛋白的表达（显示典型结果）。e（电子）胃癌组织中CDK5RAP3 IHC评分与p-AKT（S473）表达呈负相关。如果胃癌组织中CDK5RAP3蛋白水平与p-GSK3β（S9）表达呈负相关
图5
图5
CDK5RAP3的预后价值取决于p-AKT（Ser473）的表达。一低或高CDK5RAP3表达胃癌患者的Kaplan-Meier生存曲线(P（P） < 0.05，对数秩检验）。bp-AKT（Ser473）高表达和CDK5RAP3低或高表达患者的Kaplan-Meier生存曲线(P（P） < 0.05，对数秩检验）。c（c）p-AKT（Ser473）低表达和CDK5RAP3低或高表达患者的Kaplan-Meier生存曲线(P（P） > 0.05，对数秩检验）。d日-如果p-AKT（Ser473）低或高表达患者的Kaplan-Meier生存曲线不受CDK5RAP3表达的显著影响(P（P） < 0.05，对数秩检验）
图6
图6
胃癌中CDK5RAP3-AKT-GSK3β-β-catenin通路的示意模型。CDK5RAP3通过抑制AKT活化抑制GSK3β的抑制性磷酸化，使活性GSK3？磷酸化？？连环蛋白在胃癌中降解
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