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.2018年8月15日；143(4):886-896.
doi:10.1002/ijc.31366。 Epub 2018年3月30日。

FFAR2缺失通过炎症抑制剂的表观遗传失调促进结肠癌

平移平移 1, 大岛清子 2, 黄一文 3, 金伯利A Agle 1, 威廉·德罗比斯基 1, 小陈 1, 张建英 4, 玛莎·M·耶斯利 5, 余建华 6, 王立树 7
附属公司

FFAR2缺失通过炎症抑制剂的表观遗传失调促进结肠癌

平移平移等。 国际癌症杂志. .

摘要

游离脂肪酸受体2（FFAR2，也称为GPR43）由短链脂肪酸（SCFAs）激活，如丁酸，这些短链脂肪酸类是肠道细菌发酵膳食纤维时产生的。FFAR2被认为可以调节结肠炎症，而炎症是结肠癌发生的主要危险因素，也与结肠癌发生中的表观遗传失调有关。目前的研究评估了作为表观遗传调节因子的FFAR2是否能够防止结肠致癌。为了模拟促进人类结肠癌的轻度炎症，我们用右旋糖酐硫酸钠（DSS）治疗小鼠过夜，避免过度炎症，但诱导轻度炎症，促进Apc结肠癌的发生最小值/+和经偶氮甲烷（AOM）处理的小鼠。我们的研究结果表明，FFAR2缺乏促进了Apc结肠腺瘤的发展最小值/+/DSS小鼠和AOM/DSS小鼠腺瘤向腺癌的进展。FFAR2下游cAMP-PKA-CREB通路增强，导致组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在FFAR2缺乏小鼠中过度表达。ChIP-qPCR分析显示H3K27me3和H3K4me3组蛋白标记与炎症抑制因子（如sfrp1、dkk3、socs1）启动子区域的差异结合，导致这些基因在FFAR2缺乏小鼠中的表达降低。此外，更多的中性粒细胞浸润到FFAR2缺乏小鼠的肿瘤和结肠固有层。中性粒细胞的耗尽阻碍了结肠肿瘤的进展。此外，丁酸盐需要FFAR2来抑制HDAC表达和炎症抑制剂的超甲基化。因此，我们的研究结果表明，FFAR2是一种表观遗传学肿瘤抑制因子，在结肠癌发生的多个阶段发挥作用。

关键词：FFAR2；HDAC；丁酸盐；结肠癌；表观遗传学。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：

没有披露潜在的利益冲突。

数字

图1
图1。FFAR2缺乏促进了腺瘤的发展和腺瘤向腺癌的进展，并增强了下游cAMP–PKA–CREB–HDAC通路
（A）这个亚太区最小值/+（n=15）和亚太区最小值/+-FFAR2型−/−（n=15）只小鼠用5%的DSS治疗过夜，并在DSS治疗6周后安乐死。（B）这个亚太区最小值/+-FFAR2型−/−/DSS小鼠出现更多更大的病变，表现出高度发育异常特征。（C）结肠腺瘤中cAMP–PKA–CREB–HDAC信号、增殖标记物（Ki67）和GR-1中性粒细胞的染色在结肠腺瘤患者的结肠中增强亚太区最小值/+-FFAR2型−/−/DSS小鼠(亚太区最小值/+：n=4–5，亚太区最小值/+-FFAR2型−/−：n=4–5）。（D）野生型（WT）（n=15）和FFAR2型−/−（n=15）小鼠服用一剂AOM（15mg/kg体重，i.p.），然后服用5%DSS过夜。在接受DSS六周后，所有小鼠都被安乐死。（E）这个FFAR2型−/−小鼠的肿瘤越来越大，粘膜内腺癌的比例也越来越高。（F）AOM/DSS治疗组结肠腺瘤和腺癌中cAMP–PKA–CREB–HDAC信号、增殖标记物（Ki67）和GR-1中性粒细胞的染色增强FFAR2型−/−小鼠（体重：n=3，FFAR2型−/−：n=3）。LGD：低度异型增生；HGD：高度异型增生：IMC：粘膜内腺癌*第页<0.05.
图2
图2。FFAR2缺乏破坏结肠固有层中性粒细胞的稳态
（A）这个亚太区最小值/+和亚太区最小值/+-FFAR2型−/−用5%DSS治疗小鼠过夜，并在DSS治疗6周后实施安乐死。（B）流式细胞术测定结肠LP中性粒细胞和细胞因子的百分比(亚太区最小值/+：n＝16，亚太区最小值/+-FFAR2型−/−：n=6）。（C）DSS治疗两周后，亚太区最小值/+-FFAR2型−/−每周给小鼠注射一次抗GR-1抗体（GR-1 Ab），持续4周。（D）GR-1抗体抑制中性粒细胞耗竭亚太区最小值/+-FFAR2型−/−/DSS小鼠（Ctrl:n=15，GR-1抗体：n=5）。（E）野生型（WT）和FFAR2型−/−用一剂AOM（15mg/kg体重，i.p.）治疗小鼠，然后用5%的DSS隔夜，并在DSS治疗6周后将其安乐死。（F）用流式细胞术测定结肠LP中性粒细胞和细胞因子的百分比（WT:n=7，FFAR2型−/−：n=4）*第页<0.05.
图3
图3。FFAR2缺乏改变炎症调节因子的组蛋白修饰
（A）这个亚太区最小值/+和亚太区最小值/+-FFAR2型−/−用5%DSS治疗小鼠过夜，并在DSS治疗6周后实施安乐死。H3K27me3的ChIP-qPCR分析（B）和H3K4me3（C）在炎症抑制剂的启动子区域（显示了三重技术重复），以及这些基因的mRNA表达(D类)来自的结肠LP亚太区最小值/+/DSS和亚太区最小值/+-FFAR2型−/−/DSS小鼠。（E）野生型（WT）和FFAR2型−/−用一剂AOM（15mg/kg体重，i.p.）治疗小鼠，然后用5%的DSS隔夜，并在DSS治疗6周后将其安乐死。H3K27me3的ChIP-qPCR分析（F）和H3K4me3（G）炎症抑制因子的启动子区域（显示了三重技术重复），以及这些基因的mRNA表达(H（H）)来自AOM/DSS处理的WT的结肠LP，以及FFAR2型−/−小鼠（n=3）*第页<0.05.
图4
图4。丁酸盐在结肠上皮和结肠LP中发挥作用需要FFAR2
（A）野生型（WT）和FFAR2型−/−小鼠用一剂AOM（15mg/kg体重，腹腔注射）治疗，然后用5%DSS治疗过夜，并在DSS治疗后两周实施安乐死。从这些小鼠中分离出结肠上皮和LP，并用或不用5mM丁酸培养16小时hdac2型,sox17型，以及细胞因子信号传导抑制蛋白1和启动子DNA甲基化sox17型和细胞因子信号传导抑制蛋白1结肠上皮内（B）和结肠LP（C）（重量：n=6，FFAR2型−/−：n=6）。（D）用流式细胞术测定结肠LP中中性粒细胞百分比和IL-1β水平（WT:n=7–8，FFAR2型−/−：n=4）*第页<0.05.
图5
图5。FFAR2表观遗传学缺失促进结肠癌
SCFA结合并激活FFAR2，抑制其下游cAMP–PKA–CREB–HDAC通路。SCFA也可以通过细胞膜转运来抑制HDAC活性。FFAR2的缺失导致cAMP–PKA–CREB途径增强和HDAC过表达。炎症抑制因子的表达水平，如sfrp1型,dkk3型，以及细胞因子信号传导抑制蛋白1降低，促进结肠癌的发生发展。然而，SCFAs通过吸收介导的HDAC抑制仍可能发生在FFAR2缺陷细胞中。
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